TRR261

Zelluläre Mechanismen der Antibiotikawirkung und -produktion

01.07.2019 bis 30.06.2023

Die Suche nach neuen Wirkstoffen für die Entwicklung dringend benötigter Antibiotika war in den letzten Jahrzehnten wenig erfolgreich. Dies ist nicht zuletzt auf mangelndes Wissen um grundlegende Prozesse der Antibiotika-Produktion und -Wirkungsweise zurückzuführen. So wurde offensichtlich, dass wir selbst bei seit langem angewendeten Antibiotika oft nicht verstehen, wie sich die Blockierung ihrer bakteriellen Zielstrukturen auf der zellulären Ebene auswirkt, und dies obwohl die unmittelbaren Interaktionen solcher Antibiotika mit ihren Zielstrukturen detailliert beschrieben sind. Dabei sind es oft die vielfältigen, auf die primäre Target-Wechselwirkung folgenden Effekte, die eine effiziente Antibiotikawirkung bedingen und letztlich zum Zelltod führen, z.B. die nachfolgende Fehlsteuerung oder Desintegration von biosynthetischen Multi-Enzym-Komplexen. Untersuchungen von Antibiotika-Mechanismen im zellulären Kontext werden dazu beitragen, geeignete von weniger geeigneten Wirkmechanismen zu unterscheiden, Synergien zwischen Antibiotika besser zu verstehen und Spezies- und Zelltyp-bezogene Unterschiede zu erklären. Ganz ähnlich haben wir im Hinblick auf die Antibiotikaproduktion zwar ein detailliertes Wissen über Gencluster von Biosyntheseenzymen und deren grundsätzliche Funktion, wissen aber nur wenig über direkte räumliche Interaktionen zwischen den einzelnen Komponenten der komplexen Biosynthesemaschinerie sowie über die Physiologie der Produzentenzelle im Verlauf des Produktionsprozesses. Durch Untersuchung dieser Aspekte, ihrer Einbindung in zelluläre regulatorische Netzwerke und des Zusammenspiels zwischen Primär- und Sekundärstoffwechsel möchten wir zu einem rationaleren und effizienteren Produktionsprozess beitragen.
Bedeutende Fortschritte in der bakteriellen Zellbiologie haben gezeigt, wie hoch organisiert eine Bakterienzelle ist und wie räumlich und zeitlich koordiniert die zentralen Makromolekül-Biosynthesen im Zellzyklus ablaufen. Es ist offensichtlich, dass auch Antibiotika-Produktion und Antibiotika-Wirkung im Kontext einer komplexen hochorganisierten Bakterienzelle untersucht werden müssen. Die moderne Zellbiologie mit ihren enormen technischen Entwicklungen macht nun derartige Ansätze in der Antibiotikaforschung möglich, die dadurch bedeutende Erkenntnisse für neue Wirkstoffe gewinnen kann. Gleichzeitig sind Antibiotika wiederum wertvolle Werkzeuge für die Beantwortung offener Fragen zellbiologischer Prozesse.