Identification of small molecule Gasdermin D inhibitors for suppression of pyroptotic cell death

01/06/2022 to 31/05/2023

Gasdermine sind eine Familie porenbildender Proteine, welche den Zelltod durch Pyroptose regulieren. Pyroptose stellt einen wichtigen Verteidigungsmechanismus gegenüber Pathogenen dar, ist jedoch im Vergleich zu anderen Formen des Zelltods hochgradig entzündlich. Ihre Fehlregulierung kann Ursache für Autoimmunerkrankungen und Sepsis, aber auch Schlaganfälle, Herzinfarkte sowie kritische Entzündungsreaktionen bei SARS-CoV-2 Infektionen sein. Folglich stellt die Hemmung von Gasderminen, insbesondere des wichtigsten menschlichen Vertreters Gasdermin D (GSDMD), einen vielversprechenden Ansatz zur Behandlung der oben genannten Erkrankungen dar. Allerdings ist die Entwicklung von GSDMD-Inhibitoren aufgrund der Dynamik des Proteins und des Fehlens ausgeprägter Bindetaschen schwierig. Bei den bisher bekannten Inhibitoren handelt es sich um sehr reaktive Verbindungen (z.B. Dilsulfiram), welche an ein für die Porenbildung essenzielles Cystein (C191) binden. Diese sind allerdings kaum optimiert und relativ promiskuitiv. Im Rahmen des Projektes streben wir die Entwicklung von hochspezifischen kovalenten GSDMD-Inhibitoren an. Dazu werden wir eine Kombination aus Fragment-basierten Ansätzen zur Auffindung kovalenter Hemmstoffe und computerbasiertem Wirkstoffdesign nutzen.