ProjectDesign und Synthese kovalenter Anker zur Hemmung von Proteinkinasen

Basic data

Title:
Design und Synthese kovalenter Anker zur Hemmung von Proteinkinasen
Duration:
7/1/2019 to 6/30/2020
Abstract / short description:
Proteinkinasen gehören zu den bedeutendsten Regulatoren physiologischer Prozesse und haben sich im 21. Jahrhundert als wichtige Target-Klasse für Arzneistoffe etabliert. Das Erzielen von Selektivität ist aufgrund der strukturellen Ähnlichkeit der über 500 humanen Proteinkinasen jedoch schwierig. In den letzten Jahren hat sich die gezielte kovalente Adres-sierung nicht-katalytischer Cysteine durch reaktive Gruppen, sogenannte Warheads, als eine erfolgreiche Strategie zur Entwicklung hochselektiver Kinase-Inhibitoren herausgestellt. Typischerweise werden hierzu Acrylamid-Derivate genutzt. Das einzige Beispiel eines Kinase-Inhibitors, bei dem die kovalente Bindung mittels einer SNAr-Reaktion erfolgt, wurde erst 2017 publiziert. Dabei handelt es sich um einen isolierten Screening Hit mit geringer struktureller Komplexität, der die FGFR4-Rezeptortyrosinkinase (RTK) über Bindung an ein Cystein in der sogenannten "Hinge-Region" adressiert. Im geförderten Projekt soll das Konzept der SNAr-Warheads systematisch evaluiert werden. Als Modellprotein soll dabei die wenig charakterisierte Proteinkinase p70S6Kβ (auch S6K2 genannt), welche ein zur FGFR4-RTK äquivalent positioniertes Cystein besitzt, dienen. Gleichzeitig sollen im Rahmen des Projekts hochselektive p70S6Kβ-Inhibitoren generiert werden, die die Aufklärung der spezifischen biologischen Funktionen dieser Kinase ermöglichen.
Keywords:
Medizinische Chemie
Kovalente Inhibitoren
Kinaseinhibitoren

Involved staff

Managers

Pharmaceutical Institute
Department of Pharmacy and Biochemistry, Faculty of Science

Local organizational units

Pharmaceutical Institute
Department of Pharmacy and Biochemistry
Faculty of Science

Funders

Frankfurt am Main, Hessen, Germany
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