Design und Synthese kovalenter Anker zur Hemmung von Proteinkinasen

01/07/2019 to 30/06/2020

Proteinkinasen gehören zu den bedeutendsten Regulatoren physiologischer Prozesse und haben sich im 21. Jahrhundert als wichtige Target-Klasse für Arzneistoffe etabliert. Das Erzielen von Selektivität ist aufgrund der strukturellen Ähnlichkeit der über 500 humanen Proteinkinasen jedoch schwierig. In den letzten Jahren hat sich die gezielte kovalente Adres-sierung nicht-katalytischer Cysteine durch reaktive Gruppen, sogenannte Warheads, als eine erfolgreiche Strategie zur Entwicklung hochselektiver Kinase-Inhibitoren herausgestellt. Typischerweise werden hierzu Acrylamid-Derivate genutzt. Das einzige Beispiel eines Kinase-Inhibitors, bei dem die kovalente Bindung mittels einer SNAr-Reaktion erfolgt, wurde erst 2017 publiziert. Dabei handelt es sich um einen isolierten Screening Hit mit geringer struktureller Komplexität, der die FGFR4-Rezeptortyrosinkinase (RTK) über Bindung an ein Cystein in der sogenannten "Hinge-Region" adressiert. Im geförderten Projekt soll das Konzept der SNAr-Warheads systematisch evaluiert werden. Als Modellprotein soll dabei die wenig charakterisierte Proteinkinase p70S6Kβ (auch S6K2 genannt), welche ein zur FGFR4-RTK äquivalent positioniertes Cystein besitzt, dienen. Gleichzeitig sollen im Rahmen des Projekts hochselektive p70S6Kβ-Inhibitoren generiert werden, die die Aufklärung der spezifischen biologischen Funktionen dieser Kinase ermöglichen.