Design und Synthese hochselektiver chemischer Proteinkinase-Sonden und PROTACs durch kovalente Adressierung von Cysteinen in der Hinge-Region

01.01.2019 bis 01.04.2022

Proteinkinasen zählen zu den wichtigsten Arzneistofftargets des 21. Jahrhunderts. Jedoch wurde bisher nur ein kleiner Teil der über 518 menschlichen Proteinkinasen selektiv adressiert. Um die biologische Relevanz einzelner Proteinkinasen zu erforschen, werden hochselektive chemische Sonden ("Chemical Probes") benötigt. Das Erzielen von Selektivität ist aufgrund der strukturellen Ähnlichkeit der dieser Enzyme sehr schwierig. Seit kurzem hat sich die gezielte kovalente Adressierung nicht-katalytischer Cysteine als eine erfolgreiche Strategie zur Entwicklung hochselektiver Kinaseinhibitoren etabliert. Ein seltenes Cystein in der sogenannten Hinge-Region soll im Rahmen des Projekts zur Generierung selektiver, irreversibler Liganden, sowie kovalent-reversibler Inhibitoren und PROTACs (Proteolyse-induzierende Chimäre) genutzt werden. Damit soll ein komplementäres Set an chemischen Sonden bereitgestellt werden, welches die Unterscheidung der katalytischen von regulatorischen bzw. Gerüstfunktionen der jeweiligen Kinasen ermöglicht. Die Sonden sollen zur Entschlüsselung der entsprechenden Signalwege, aber auch als Ausgangspunkte zur Entwicklung von Arzneistoffen dienen.