FOR2715 TP 1

Genetische Mechanismen epileptischer Enzephalopathien

14.11.2017 bis 14.11.2020

Der Begriff der epileptischen Enzephalopathien (EEs) umfasst eine Gruppe von pharmako‐resistenten
Epilepsien des Kindes‐ und Jugendalters, die mit einer psychomotorischen Entwicklungensstörung
und vielen anderen neurologischen Begleitsymptomen wie Ataxie oder Dystonie einerhergehen.
Zusammengenommen machen die EEs bis zu 20% der Epilepsien mit Beginn vor dem 3. Lebensjahr
aus und stellen somit einen großen Teil der Epilepsien in diesem Erkrankungsalter. Angeborene,
metabolische Störungen wie auch zerebrale Läsionen und genetische Defekte können ursächlich bei
diesen Patienten nachgewiesen werden. Trotz internationaler Konsortien der Vergangheit und
Exomanalysen in großen Kohortenstudien konnte nur ein Teil der genetischen EEs
pathophysiologisch geklärt werden. Gründe dafür sind (a) der Fokus auf klassische EEs wie das
Lennox‐Gastaut Syndrom oder das West Syndrom, (b) die Ausrichtung auf die Analyse von de novo
Mutationen und (c) die Limitierung auf kleine Patientenkohorten bei atypischen EEs wie das aktuell
durch die DFG geförderte Projekt, das durch die Antragssteller geleitet wird (gemeinsames Projekt We4896/3-1; HE5415/6-1). Aus diesem Grund soll in dem aktuell beantragten Projekt einen Ausweitung der Analyse auf internationale EE Exom-Datensätze erfolgen mit den folgenden Zielen: (i) Exomanalyse bei > 1800 Eltern-Patienten Trios von klassischen und atypischen EEs zur Analyse von verschiedenen Vererbungsmodi (de novo, rezessiv, x-chromosomal), (ii) Analyse von de novo und anderen, seltenen Varianten bei EE Patienten in existierenden Datensätzen (iia) prioiisiert durch Resultate aus der RNA Sequenzierung der Projekte Z2 & P5-P7, (iib) reanalysiert mit Beachtung epigenetischer Effekte in enger Kooperation mit P2 & P3 und (iic) Erstellung eines Erkrankungsmodels für die EE Epileptogenese basierend auf genetischen Netzwerken in Kooperation mit P2 und (iii) die weitere funktionelle Analysen neuer genetischer Varianten. Für die epiltischen Enzephalopathien wird das Projekt ein umfassendes, integriertes genetisches Netzwerk von Genen und Suszeptibilitätsfaktoren erbringen, das einen Grundlage bildet für die zukünftige Etablierung von systematischer personalisierter Medizin für diese Patienten gruppe sowie dazu beitragen, Epileptogenese besser zu verstehen.