"Regulation von Staphylococcus aureus-vermittelter Hautentzündung durch Pathogen- und Wirts-abgeleitete Lipidmembranen"

01.10.2018 bis 30.09.2021

Zusammenfassung
Die menschliche Haut wird durch ein komplexes Mikrobiom kolonisiert, das ständig entzündungsfördernde „microbe-associated molecular pattern“ (MAMP) -Moleküle freisetzt. Es ist weitgehend unklar, wie permanente Hautentzündungen vermieden werden, während das Eindringen von Pathogenen zu schnellen pro-inflammatorischen Reaktionen führt. Die keratinisierten, toten Corneozyten, die die oberen Hautschichten bilden, sind in einer Schutzschicht aus lipidlamellaren Membranen eingebettet, die verhindern kann, dass Bakterienmoleküle MAMP-reaktionsfähige lebende Keratinozyten erreichen. Atopische Dermatitis (AD) -Patienten haben Defekte in der Hautbarrierefunktion, insbesondere in der Integrität der lipidlamellaren Membranen. Das Pathogen Staphylococcus aureus ist eine häufige Ursache für Hautentzündungen bei AD-Patienten. Es aktiviert lebende Keratinozyten durch Freisetzung von bakteriellen Lipoproteinen, potenten Agonisten des Toll-like Rezeptors (TLR) 2.
Wir analysierten in der ersten Phase des Projekts, wie bioaktive Bakterien- und Wirtspeptide zur Aktivierung und Entzündung von Keratinozyten beitragen. Wir fanden, dass Lipoproteine nur mit Hilfe von Tensid-ähnlichen „phenol-soluble modulin“ (PSM) -Peptiden effizient freigesetzt werden können und diese die hydrophoben bakteriellen Lipoproteine auf noch ungeklärte Weise mobilisieren. Vorläufige Daten deuten darauf hin, dass PSMs die Freisetzung von Membran-Vesikeln (MVs), die die Membran-eingebetteten Lipoproteine von S. aureus enthalten, fördern. Basierend auf diesen Erkenntnissen schlagen wir vor, dass (i) S. aureus die Keratinozyten in AD Patienten weitgehend durch Lipoprotein- enthaltende MVs aktiviert, und dass (ii) solche MVs von lipidlamellaren Membranen in gesunder Haut zurückgehalten werden, während sie in AD geschädigter Haut mit beeinträchtigter lipidlamellaren Membranintegrität leicht TLR2-exprimierende Keratinozyten erreichen können, um eine Entzündung zu verursachen.
Wir beabsichtigen in dem vorgeschlagenen Projekt, diese Hypothesen zu untersuchen, indem wir prüfen, wie und wann S. aureus MVs freisetzt, ob die meisten bakteriellen Lipoproteine mit MVs assoziiert sind und wie sie MVs verlassen können, um TLR2 auf den Keratinozyten zu aktivieren. In vitro und in vivo Experimente sind vorgesehen, um zu untersuchen, ob und wie sich die lamellare Membran-Dysfunktion auf die TLR2-abhängige Hautentzündung auswirkt, und ob die Supplementierung der AD-geschädigten Haut mit Lipidcocktails dazu beitragen kann, den Zugang von S. aureus-Lipoproteinen zu MAMP-reaktionsfähigen Keratinozyten zu verhindern. Unser Projekt wird dazu beitragen, Schlüsselprozesse der Freisetzung von bakteriellen MAMPs und der Funktion der Hautbarriere aufzuklären, um Inspirationen zu erhalten für eine bessere klinische Intervention gegen Entzündungsprozesse in AD Patienten und anderen chronisch-entzündlichen Hauterkrankungen.