Netzwerk-Bildgebung der genetischen Epilepsie

01.09.2016 bis 01.09.2019

Mindestens 30% der Epilepsien habe eine vermutete oder nachgewiesene genetische Ursache. Bei raren, so genannten monogenetischen Epilepsien kann eine ursächliche Mutation nachgewiesen werden. Diese Erkrankungen ermöglichen, die pathophysiologische Kaskade von der molekularen Ursache bis zum klinischen Phänotyp im Detail zu ergründen. Für einige dieser Mutationen konnte die molekulare Pathologie bereits geklärt werden, z.B. Verminderung von Natrium-Strömen inhibitorischer Interneurone bei der SCN1A loss-of-function Mutation. Die Konsequenzen dieser molekularen Mechanismen auf makroskopische, neuronale Netzwerke beim Menschen sind jedoch bisher nicht untersucht. In einer kleinen Pilot-Serie konnten wir zeigen, dass Merkmalsträger der SCN1A loss-of-function Mutation Netzwerk-Veränderungen aufweisen. Bei der häufigsten genetischen Epilepsie, der so genannten idiopathisch/genetisch generalisierten Epilepsien (IGE/GGE), konnten zwar einige Risikofaktoren und seltene Mutationen identifiziert werden, bei den meisten Patienten ist die zugrundeliegende Genetik jedoch immer noch ungeklärt. Mit Netzwerk-Bildgebung konnten wir hingegen auch bei IGE/GGE strukturelle und funktionelle Alterationen detektieren. In dem hier vorgelegten Antrag werden wir Netzwerk-Bildgebung bei monogenetischer Epilepsie sowie typischer IGE/GGE und nicht-betroffenen Geschwistern umfassend validieren und Gemeinsamkeiten und Unterschiede herausarbeiten. Wir werden 50 Probanden mit monogenetischer Epilepsie (SCN1A und STX1B), die einen unterschiedlichen molekularen Mechanismus aber ähnlichen klinischen Phänotyp haben, rekrutieren und ein umfassendes strukturelles und funktionelles Messprogramm durchführen. Daneben werden wir 60 Patienten mit typischer IGE/GGE, 30 nicht-erkrankte Geschwister und gesunde Kontrollen aus der Allgemein-Bevölkerung sowie aus den monogenetischen Familien rekrutieren. Wir werden mit Graph-theoretischen Techniken objektive Maßzahlen der strukturellen und funktionellen Netzwerk-Architektur erheben, sowie mikrostrukturelle Marker aus der Diffusions-Tensor Bildgebung und Aufgaben-bezogene Veränderungen in einem Arbeitsgedächtnis-Task im fMRT und MEG analysieren. Über Gruppen-Vergleiche mit klinischen Kovariablen werden wir den Einfluss der spezifischen Mutation sowie des Erkrankungs-Status evaluieren. Der Schweregrad der Erkrankung wird in einer Ordinalskala erfasst und als eine solche Kovariable untersucht. Die einzigartige, monogenetische Kohorte mit unterschiedlich betroffenen Merkmalsträgern (einschließlich nicht-erkrankter Personen) erlaubt es, den Einfluss der genetischen Mutation von den Effekten der klinischen Merkmalsausprägung zu trennen. Schließlich werden wir Methoden des Maschinen-Lernens anwenden, um zu evaluieren, ob Netzwerk-Veränderungen für eine individualisierte Klassifikation genutzt werden können. Dies kann, als weiteren Schritt, eine Bildgebungs-basierte Substratifizierung der IGE/GGE Patienten ermöglichen.