TACTIC

Oncogene Transskription als Zielstruktur für neue Krebstherapien

01.04.2024 bis 31.03.2029

Krebs entsteht aufgrund von genetischen und epigenetischen Veränderungen, die unweigerlich zu fehlgesteuerten Transkriptionsprogrammen führen. Dabei spielen Mechanismen zur Steuerung der Genexpression, der basalen Transkriptionsmaschinerie sowie der mRNA eine zentrale Rolle, wodurch sich eine Vielzahl von Targets für die pharmakologische Entwicklung neuartiger Krebsmedikamente ergeben. Einen weiteren Angriffspunkt für die Entwicklung von Wirkstoffen stellen tumorspezifische Transkriptionsmechanismen dar. Jedoch können die meisten onkogenen Transkriptionsfakoren, die diese Vorgänge steuern, nicht direkt durch niedermolekulare Inhibitoren angegriffen werden.
Daher schlagen wir ein Programm vor, das auf onkogene Transkriptionsregulatoren abzielt. Bislang wurde die Transkriptionsmaschinerie in der konventionellen Arzneimittelforschung nur wenig erforscht, jedoch haben nun die Entwicklung kleinmolekularer Inhibitoren für epigenetische Proteine sowie neue Wirkstoffklassen wie die Proteolysis Targeting Chimeras (PROTACs) auch diesen Bereich zugängiger gemacht.
Die von uns gewählten Targets gehören verschiedenen Proteinfamilien an, die uns ein risikobalanciertes Projektportfolio ermöglichen. Dieses umfasst Kinasen (CDK11, CDK12, AKT (kovalent, allosterisch)), Chromatin-modifizierende Enzyme (z. B. KDM5, BET-HDAC (dual)) und anspruchsvollere Zielproteine wie Protein-Interaktionsdomänen und AAA-Domänen/ATP-Hydrolasen (z. B. WDR5, BRPF, ATAD2), die bislang nicht im Fokus der industriellen Arzneimittelprogramme standen. Zusätzlich zu den herkömmlichen niedermolekularen Inhibitoren schlagen wir in ausgewählten Zielbereichen auch die Entwicklung neuer Wirkstoffklassen wie z. B. PROTACs vor.
Zur Durchführung dieses Programms haben sich deutschlandweit Labore zur Krebs- und Arzneimittelentwicklung zusammengeschlossen und gemeinsam ein nationales Zentrum für die Entwicklung von Krebsmedikamenten (TACTIC) gegründet. Dieses Zentrum umfasst Experten, die alle Aspekte der Arzneimittelentwicklung abdecken: Hochdurchsatz-Screening (MPI Dortmund), Assay-Entwicklung und rationales Inhibitor-Design durch Hochdurchsatz-Strukturbiologie (Frankfurt), Medizinalchemie (Tübingen, Dortmund), PROTAC-Entwicklung (Frankfurt, Würzburg), chemische Proteomik (München), ADME und toxikologische Studien (Dortmund, Tübingen), integrierte Wirkstoffforschungs- und -entwicklungsplattform TüCADD (Tübingen), sowie ein Expertennetzwerk, das die wichtigsten Pathologien mit mechanistischen und patientenderivierten zellulären und in vivo Modellen abdeckt (Köln, Essen, Tübingen, Frankfurt). Somit bildet das Konsortium eine voll funktionsfähige Wertschöpfungskette für experimentelle Arzneimittelforschung. Das Ziel des vorgeschlagenen Programms ist die Entwicklung von Wirkstoffkandidaten, die durch die Zusammenarbeit mit translationalen Netzwerken (CCC-Netzwerk, NCT, DKTK), Wohltätigkeitsorganisationen (M4K) und Industriepartnern zu klinischen Kandidaten weiterentwickelt werden. Alle teilnehmenden Forschungsgruppen haben ein langjähriges Interesse an der krebsspezifischen Transkriptionskontrolle und verfügen über eine nachweislich erfolgreiche Zusammenarbeit, sowie alle für das vorgeschlagene Programm erforderlichen Schlüsseltechnologien.