TCR Stimulation und Funktionelle Konsequenzen PD1/PD-L1 gerichteter Interventionen auf Metabolismus und Anti-tumorale Aktivität von γδ T Zellen

01.10.2021 bis 30.09.2023

Ziel dieser Dissertationsarbeit ist die Identifikation eines Protokolls zur Herstellung von Vδ1 und Vδ2 γδ T Zellen mit eindeutig antitumoraler TH1 Effektorfunktion, einem metabolischen Vermögen das eine hohe in vivo Persistenz erlaubt, in ausreichend großen Mengen, die geeignet für die adoptive T Zelltherapie sind.
Untersucht werden sollen dazu unterschiedliche Arten der Generierung durch diverse Art der Stimulation, die jeweils distinkte metabolische Profile kennzeichnen. 2 Arten der Stimulation kommen zum Einsatz: Zytokinvermittelt – IL12/IL1828 (Vδ1 und Vδ2)-, sowie TCR-vermittelt (Vδ1: IMMU510/Vδ2: Zoledronat), und sollen in Bezug auf das daraus resultierende metabolische Profil, Expression suppressiver Checkpoint Moleküle, tumorlytisches Potential, Zytokinsekretion und Memory Phänotyp untersucht werden. Angestrebt wird, dass die Phänotypen mit TH1 Effektorfunktion auch unter TME Bedingungen (hohe Laktat/K+ Konzentration, niedrige Glucose Verfügbarkeit, PD-L1+ Tumorzellen) eventuell unterstützt durch eine PPAR Agonisten unterstützte FAO ein metabolisches Profil ähnlich dem von Memory T Zellen aufweisen was sie zu erhöhter in vivo Persistenz befähigt. Die generierten Phänotypen sollen sich durch ein hohes anti-tumorales Potential und ein Fehlen suppressiver Eigenschaften gegenüber αβT Zellen für die klinische Anwendung auszeichnen.