EpiProspects: Evaluating prospects of epigenome profiling in unsolved syndromal cases

01/08/2021 to 31/07/2023

Obwohl die Sequenzierung des Exoms oder Genoms einen entscheidenden Ansatz in der Routinediagnostik zur Aufklärung neuer Krankheitsgene und molekularer Diagnosen darstellt, können dadurch nur etwa 40 Prozent aller Fälle gelöst werden. Die Sequenzierung anderer molekularer Schichten - vor allem des Epigenoms -, welches noch nicht Teil der Routinediagnostik ist, könnte helfen, diese Lücke zu schließen. Wie seit langem bekannt, sind Defekte der DNA-Methylierung an bestimmten Gruppen konstitutioneller Syndrome wie Imprintingerkrankungen beteiligt. Kürzlich wurde gezeigt, dass andere Fälle aus DNA-Methylierungsdefekten an einzelnen Lozi (epi-Varianten) resultieren oder syndromspezifische DNA-Methylierungsänderungen über mehrere Lozi (epi-Signaturen) aufweisen können.
Die umfangreichen Daten eines DNA-Methyloms und deren Integration mit einem komplementierendem Transkriptom versprechen daher eine höhere Rate gelöster Fälle und ein vollständigeres Bild zugrunde liegender Krankheitsmechanismen.
Deshalb soll in diesem Projekt eine einzigartige Kohorte von 35 syndromalen Patienten verwendet werde, für die die Trio-Genom-Sequenzierung keine kausalen Varianten ergaben, sowie als Positivkontrolle 15 Patienten mit bekannten Mutationen in epigenetischen Regulatoren. Ergänzt durch ein Transkriptom möchten wir das DNA-Methylom dieser Indexpatienten sowie gesunder Geschwister und Eltern in Keratinozyten profilieren. Anschließend sollen diese Daten individuell analysiert und integriert werden, um die zugrunde liegenden Krankheitsursachen zu identifizieren. Letztendlich wird unser Projekt dazu beitragen, Perspektiven für die Erstellung von DNA-Methylomen in der Routinediagnostik zu bewerten.