Adapter CAR T-Zellen (AdCAR-T) zur Behandlung des Neuroblastoms

01.04.2021 bis 31.03.2023

Die Prognose von Patienten mit Hochrisikoneuroblastomen und rezidivierter Erkrankung ist weiterhin unbefriedigend. Immuntherapeutische Behandlungsstrategien, insbesondere monoklonale Antikörper (mAbs) gegen das Antigen GD2, konnten als Konsolidierungstherapie die Überlebenswahrscheinlichkeit signifikant verbessern. Im Gegensatz dazu ist die Effizienz von mAbs zur Behandlung einer progredienten oder makroskopischen Resterkrankung unzureichend. Es besteht folglich ein signifikanter klinischer Bedarf zur Entwicklung neuer Behandlungsstrategien. Eine vielversprechende Möglichkeit ist der Einsatz von Chimäre Antigen Rezeptor (CAR) exprimierende T-Zellen (CAR-T). Wir haben erfolgreich ein neuartiges CAR-T System, AdapterCAR (AdCAR), etabliert und möchten die Technology zeitnah zur Behandlung von Neuroblastemen einsetzen. Ziele des beantragten Forschungsvorhabens sind die präklinische Evaluation von AdCAR-T gegen die Neuroblastom-assoziierten Zielantigene GD2 und CD276, in Vorbereitung einer Phase I/II Studie sowie eine umfassende immunphänotypische Analyse von Neurobastomen und deren Tumormikromilieus (TME), zur Optimierung der CAR-T Therapie. AdCAR-T exprimieren ein CAR, der eine spezifische Biotin-Markierung erkennt. Mit Hilfe von Biotin-markierten, antigenspezifischen Adapter Molekülen (AM), z.B. mAbs, können AdCAR-T Tumorzellen erkennen und eliminieren. In den beantragten Forschungsvorhaben sollen unterschiedliche AM Formate (mAbs, mAb Fragmente und Immunokine) gegen GD2 und CD276 getestet werden. Mittels automated ultra-high content Imaging sollen Patientenproben umfassend immunphänotypisch charakterisiert werden, um sowohl die Heterogenität in der Expression möglicher Zielantigene, als auch die zelluläre und funktionelle Zusammensetzung des TME besser zu verstehen. Zusätzlich sollen funktionelle Mechanismen untersucht werden, welche zur Unterdrückung der Aktivität und Effektivität von CAR-T im TME führen. Zusammengefasst erwarten wir entscheidenden Erkenntnisse zur Umsetzung einer Phase I/II Studie sowie zur evidenzbasierten Optimierung von CAR-T Therapien zur Heilung von Neuroblastomerkrankungen.