Umfassende immunologische Charakterisierung kindlicher solider Tumoren mittels Ultrahigh Content Imaging

01.02.2021 bis 31.01.2022

Die Überlebenswahrscheinlichkeit pädiatrischer Patienten mit metastasierten oder rezidivierten extrakraniellen soliden Tumoren nach Standarttherapie, ist trotz intensivierter Chemotherapie, Bestrahlung und autologer Stammzelltransplantation sehr gering. Immuntherapeutische Behandlungsansätze konnten beindruckende klinischen Erfolge erzielen und große Erwartungen wecken, z.B. die Immune Checkpoint (IC) Blockade bei Melanomen oder die Chimären Antigen Rezeptor T-Zell (CAR-T) Therapie bei hämatologischen Krebserkrankungen. Im Gegensatz dazu zeigten beide Behandlungsansätze bei pädiatrischen Patienten mit soliden Krebserkrankungen klinisch nur niedrige Effektivität. Mögliche Gründe hierfür sind die niedrige Mutationslast und das resultierende Fehlen tumorspezifischer T-Zellen als Grundlage der IC Blockade, die beeinträchtige Wanderung, Infiltration und aktive Unterdrückung von CAR-T durch das Tumormikromilieu sowie die heterogene Expression von Zielantigen, welche zur Resistenz durch Antigenverlust führt. Das Feld der Synthetischen Biologie hat ein sich ständig erweiterndes Repertoire an Modifikationen entwickelt, T-Zellen mit Funktionen auszustatten um diese Limitationen zu entgegnen. Entscheidend für die Entwicklung rationaler Therapieansätze sowie der optimalen Anwendung neuartiger Werkzeuge des T-Zell-Engineerings ist ein umfassendes Verständnis der zellulären Zusammensetzung und der funktionellen Interaktion zwischen Tumor-, Immun- und Stromazellen im TME. Im beantragten Projekt sollen deshalb 120 Tumorproben von pädiatrischen soliden Tumoren bei Diagnose, nach neoadjuvanter Therapie und bei Rezidiv, mittels automatisiertem Ultra-High Content Imaging untersucht werden. Ziele der Analysen sind a) neue Zielantigene für die Therapie mit monoklonalen Antikörpern (mAbs) oder CAR-T zu finden, b) die intratumorale Heterogenität der Expression dieser Zielantigen zu beurteilen, c) eine tiefe Phänotypisierung infiltrierender Immun- und Stromazellen durchzuführen sowie d) individuelle Immunevasionssignaturen im TME zu identifizieren, welche für eine gezielte Immuntherapie adressiert werden könnten. Zusammengefasst erwarten wir entscheidende Erkenntnisse über die Immunologie pädiatrischer Sarkome zu gewinnen, die als direkte Grundlage für die rationale Modifikation von T-Zellen sowie die Entwicklung evidenzbasierter Immuntherapien dienen werden.