Inflammation-induced niche remodelling in controlling melanoma dormancy

01.06.2021 bis 31.05.2024

Zirkulierende Neutrophile sind ein unabhängiger Marker für eine schlechte Prognose bei Melanompatienten. Aufgrund unserer Vorarbeiten postulieren wir, dass in einer entzündlichen Umgebung die Einwanderung von Neutrophilen und die Freisetzung von Neutrophilen-Extrazellularfallen (NET) eine Signalumprogrammierung in ruhenden Melanomzellen induzieren. Dies wird durch die Umgestaltung der Komponenten der extrazellulären Matrix (ECM) in der Nische durch NET-Komponenten vermittelt. Die folgende Signalkaskade induziert in den Melanomzellen einen Übergang vom epithelialen zu mesenchymalen Zustand (EMT), der die Disseminierung fördert. Darüber hinaus schlagen wir vor, dass in einer nicht entzündlichen Umgebung eine Therapie mit DNA-schädigenden Substanzen eine Freisetzung von extrazellulärer DNA durch Absterben von Tumor- oder Endothelzellen in der Nische induziert. Hierdurch werden Signalwege aktiviert, die sich von denen unterscheiden, die durch NETs induziert werden, beispielsweise cGAS / STING, was zur Aufrechterhaltung der Tumordormanz führt. Wir werden den Einfluss verschiedener extrazellulärer Matrix-Komponenten sowie von Endothel- und Immunzellen in der Nische auf die Induktion, Aufrechterhaltung oder Wiedererweckung des Zellzyklusstillstands mit Hilfe unseres kürzlich etablierten In-vitro-Melanom-Dormanzmodells analysieren. Wir werden das Zusammenspiel von Endothelzellen, Immunzellen und Melanomzellen in der Nische auf den Zustand der Dormanz analysieren. Schließlich werden wir unsere Ergebnisse in Maus-Xenograft In-vivo-Modellen validieren, wobei auch von Patienten stammende disseminierte Melanomzellen verwendet werden.