Max Eder

RNA-basierte Mechanismen in Graft-versus-Host-Disease und die Entwicklung von Oligonukleotid-Immuntherapien

01/01/2021 to 31/12/2024

RNA-basierte Arzneimittel stellen eine sehr vielfältige Plattformtechnologie dar, die prinzipiell auf jede Sequenz im menschlichen Transkriptom abzielen können. Selbst Zielmoleküle, die mit bisherigen Arzneimitteltechnologien als ‘non-druggable‘ galten, sind Angriffspunkte für RNA-basierte Arzneimittel. Zudem sind zwei Klassen von RNA-basierten Arzneimitteln bereits seit 2015 (antisense) und 2018 (siRNA) durch FDA und EPA zugelassen.
Die Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (GvHD) ist eine potenziell tödliche Nebenwirkung der allogenen Stammzelltransplantation. Traditionell werden von Spendern stammende T-Zellen als Auslöser der GvHD angesehen. Dieselben Zellen sind jedoch auch für den erwünschten Graft-versus-Leukemia-Effekt (GvL) der allogenen Stammzelltransplantation verantwortlich. Die intrazellulären Mechanismen in T-Zellen, die GvHD- und GvL-Effekte unterscheiden, sind nicht gut verstanden. Es entstehen jedoch mehrere RNA-Spezies, die möglicherweise als molekulare Schalter zwischen GvHD- und GvL-Effekten fungieren können.
Ich konnte in präklinischen Studien zeigen, dass RNA-basierte Arzneimittel in verschiedene Immunorgane transportiert werden können und in diesen aktiv sind. Ich konnte den Oligonukleotidtransport weiter optimieren um Zelltypen, die sonst nur schwer zu transfizieren sind, zu erreichen. Außerdem habe ich den Oligonukleotidtransport durch extrazelluläre Vesikel detailliert charakterisiert, die selbst eine therapeutische Modalität bei der GvHD darstellen könnten.
Im Rahmen dieses Projekts werden wir Oligonukleotide (der häufigste RNA-basierte Arzneimitteltyp) entwickeln, um die RNA-Hypothese der GvHD zu testen. Wir werden mit chemisch modifizierten Oligonukleotiden arbeiten, die auch in Menschen eingesetzt und wirksam sein können. Wir werden die Oligonukleotide in Zusammenarbeit mit dem weltweit größten gemeinnützigen Oligonukleotidsynthesezentrum entwickeln.
Zunächst werden wir eine Transportplattform für Oligonukleotide in T-Zellen etablieren. Dann werden wir funktionelle Sequenzen und chemische Strukturen von Oligonukleotiden identifizieren, um auf verschiedene RNA-Spezies abzuzielen, die potentiell eine Rolle bei der Trennung von GvHD von GvL spielen. Anschließend werden wir die funktionelle Relevanz solcher Oligonukleotide in in vitro und in vivo GvHD- und GvL-Modellen testen.
Unsere Ergebnisse können nicht nur bei GvHD, sondern auch bei Erkrankungen mit ähnlichen Immunmechanismen, wie z. B. Autoimmunerkrankungen oder Abstoßung fester Organtransplantate eingesetzt werden.
Oligonukleotid-Kandidaten, die in diesem Projekt als wirksam identifiziert werden, können direkt als RNA-Arzneimittel in die klinische Anwendung (z.B. klinische Studien) übernommen werden.