Humboldt-Forschungsstipendium für Postdoktoranden

01.11.2020 bis 31.10.2021

Mikroglia sind die Makrophagen des Zentralen Nervensystems, ihre Funktion beschränkt sich nicht allein auf die Beseitigung von Abfallstoffen und Zellresten durch Phagozytose, sondern sie spielen auch eine wesentliche Rolle in der Aufrechterhaltung der Gewebehomöostase sowie dem Aufbau und der Verknüpfung neuronaler Netzwerke. Daher wird vermutet, dass Beeinträchtigungen der Mikroglia-Neuron-Interaktion zur Entstehung neurodegenerativer Krankheiten beitragen können.
Die Entdeckung von Genvarianten in Mikroglia-assoziierten Genen in zahlreichen genomweiten Assoziationsstudien von Alzheimer-Patienten deutet zusätzlich auf einen direkten Zusammenhang von Mikroglia und der Manifestation neurodegenerativer Erkrankungen hin. Aktivierte Mikroglia sind charakteristisch für viele neurodegenerative Erkrankungen einschließlich der Alzheimer-Krankheit. Durch Mikroglia vermittelte Entzündungsreaktion kommen zudem vermehrt vor aber gleichzeitig ist die phagozytische Kapazität der Mikroglia in Alzheimer Patienten reduziert. Es ist davon auszugehen, dass Mikroglia besonders in der frühen symptomfreien Phase des Morbus Alzheimer eine große Rolle spielen.
Obwohl Mikroglia unter homöostatischen Bedingungen sehr langlebige Zellen sind können sie sich als Reaktion auf Läsionen und bei neurodegenerativen Erkrankungen sehr schnell teilen. Die Signifikanz dieser Teilung im normalen Gehirn ist noch unbekannt. Mikroglia könnten sich spontan teilen um eine alte Zelle zu ersetzen, darüber hinaus könnte in einem weiteren Szenario die neu geformte Zelle als Vehicle zur Abführung von in der Mutterzelle angesammelten Abfallprodukten dienen. Auch ist unklar wie sich die Entfernung von gealterten Mikrogliazellen auf die Krankheitspathologie auswirken würde. Daher ist es wichtig, den Umsatz an Mikroglia und insbesondere die Mechanismen der Selbsterneuerung zu verstehen. Somit können drei Hypothesen aufgestellt werden: (1) die Teilung der Mikroglia ist symmetrisch und dient somit der Zellerneuerung. (2) Zur Verjüngung, teilt sich eine „alte“ Mikrogliazelle und verteilt die angesammelten zellulären Abfallprodukte asymmetrisch an die Mutterzelle, während gleichzeitig eine verjüngte Tochterzelle erzeugt wird, oder (3) es gibt eine asymmetrische Zellteilung bei der die Abfallprodukte auf die Tochterzelle verteilt werden, die ihrerseits stirbt und somit zur Beseitigung von Zellabfällen verwendet wird.
Ein besseres Verständnis der Mikrogliazellteilung kann nicht nur grundlegendes Wissen über einen der häufigsten Zelltypen im Gehirn, sondern auch neue Einsichten in die Pathogenese des Morbus Alzheimer geben und vielleicht Hinweise liefern warum diese insbesondere im frühen Stadium der Krankheit so bedeutend sind. Mit meiner Forschung werde ich mich auf zwei Fragen konzentrieren:
(a) Wie teilen sich Mikroglia im lebenden Mausgehirn im normalen Alterungsprozess und in Krankheit?
(b) Können wir ein einzigartiges Transkriptionsprofil von (asymmetrisch) teilenden Mikroglia identifizieren?
Ich werde dies anhand von detaillierten Zeitverlaufsanalysen von Mikroglia im lebenden Gehirn untersuchen, indem ich das „Alterspigment“ Lipofuscin in sich neu geteilten Zellen in der Homöostase als auch als Reaktion auf Verletzungen quantifizieren werde. Zusätzlich werden wir versuchen eine Transkriptionssignatur neu erzeugter Mutter- und Tochterzellen zu identifizieren, die zur funktionellen Charakterisierung dieser Zellen weiterverwendet werden können. Außerdem ermöglicht das transkriptionelle Profiling den zeitlichen Verlauf der Transkriptionsdynamik der sich teilenden Mikrogliazellen zu beobachten.