Understanding molecular biomarker changes in Alzheimer's disease using genetically defined mouse models (Year 2)

01/09/2020 to 31/08/2021

Mit der weltweit steigenden Zahl an Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen, insbesondere Alzheimer und Parkinson, ist es von herausragender Bedeutung, neuartige molekulare Biomarker zu finden, die nicht nur eine frühe Diagnose erlauben, sondern auch zur Beobachtung des Krankheitsverlaufs herangezogen werden können. Außerdem vermögen Biomarker wichtige Hinweise über die Effektivität neuer Therapieansätze zu geben. Trotz modernster Nachweisverfahren, die eine immer größere Sensitivität aufweisen, ist die Heterogenität durch Komorbiditäten in der menschlichen Bevölkerung, gekoppelt mit kostenintensiven Technologien, eine schier unüberwindbare Herausforderung auf der Suche nach neuartigen liquor- und blutbasierten Biomarkern. Transgene Mausmodelle hingegen werden aufgrund ihrer geringen Variabilität und klar definierten Pathomechanismen zunehmend geschätzt für die Erforschung molekularer Biomarker. Mit den Fördergeldern der Cure Alzheimer’s Stiftung beabsichtigen wir, mittels Liquor- und Blutproben transgener Mausmodelle neue Erkenntnisse bezüglich solcher Flüssigbiomarker zu gewinnen und deren Relevanz anhand humaner Proben zu validieren.
Zum einen beabsichtigen wir, bereits bekannte molekulare Flüssigbiomaker, nämlich Tau und die leichte Kette von Neurofilament (NfL), mithilfe transgener Mausmodelle genauer zu untersuchen. Konkret möchten wir verstehen, welche Pathomechanismen dem Anstieg von phosphoryliertem Tau im Liquor zugrunde liegen. Außerdem wollen wir Antikörper entwickeln, welche gegen Neoepitope von Tau gerichtet sind und somit für Assays eingesetzt werden können, die eine gezielte Detektion und Quantifizierung bestimmter Tau-Fragmente ermöglichen. Um NfL-Veränderungen im Liquor und Blut besser verstehen zu können, werden wir in entsprechenden Proben von menschlichen Kohorten und Mausmodellen diesen Biomarker bestimmen und mit Proteomdaten derselben Proben vergleichen. Zum anderen wollen wir die Relevanz einer Gruppe von Biomarkern, die wir kürzlich im Liquorproteom von transgenen Mäusen gefunden haben und mit der Aktivierung von Mikroglia und Astrozyten in Verbindung bringen konnten, mittels humaner Proben überprüfen.