CAR T-Zell-basierte Immuntherapie von T-Zell-Neoplasien im NSG-Mausmodell

01/06/2020 to 31/05/2023

Die T-ALL hat in der Rezidivsituation eine schlechte Prognose. Eine Therapie mit Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-Zellen ist für T-Zell-Neoplasien bislang nicht verfügbar, da maligne T-Lymphoblasten keine exklusiven Antigene exprimieren: Eine CAR Therapie gegen ein T-Zell Antigen führt neben der Lyse der T- Lymphoblasten zur a) Autolyse der CAR T-Zellen und b) zur T-Zell-Depletion.
Ziel des Antrages ist eine CAR T-Zell-basierte Therapie gegen T-Zell-Leukämien und Lymphome. Wir haben ein Adapter-CAR-System (aCAR) entwickelt, in dem das CAR eine synthetische Biotinbindungsstelle auf Adaptermolekülen¬/Antikörpern erkennt, mit denen ein frei wählbares Antigen angesteuert werden kann. Dadurch wird eine beliebige CAR-Spezifität erreicht, die an- und abschaltbar ist. Mit diesem Modell werden folgende T-Zell-Antigene in vitro und im NSG-Mausmodell an Zelllinien und primären T-ALL-Proben getestet: αβTcR, CD3, γδTcR und TALLA-1. Damit können > 90% der T-ALLs immunologisch angegangen werden. Um bei der Adressierung des T-Zell-Rezeptors (TcR) und des CD3-Komplexes das Problem der Autolyse zu umgehen, werden aCART mit TcRαβ Knockout eingesetzt (U2aCART-System). Hierdurch wird eine CAR-T basierte Therapie gegen Antigene ermöglicht, die auf T-ALL und physiologischen T Zellen exprimiert sind.