Funktionelle Analyse von Sly2-abhängigen adaptiven Immunantworten gegen Pneumokokken-Antigene

01.07.2019 bis 31.12.2020

Invasive Infektionen mit Streptococcus pneumoniae gehören zu den weltweit führenden Todesursachen, insbesondere bei Kleinkindern und immungeschwächten Patienten, wie z.B. Individuen mit Down Syndrom (DS). Die Phänotypen der Trisomie 21 werden vor allem den Genen zugeschrieben, die aufgrund des veränderten Genoms vermehrt transkribiert werden. Untersuchungen zur Genexpression von Genen auf Chromosom 21 bei DS haben ergeben, dass eine sehr kleine Gruppe von neun identifizierten Genen sogar mehrfach amplifiziert vorliegt. Das am stärksten amplifizierte Gen in dieser definierten Gruppe ist das Gen SLy2 (Samsn1).
Der Arbeitsplan des vorliegenden Antrages umfasst die experimentelle Aufklärung der Rolle des Adaptorproteins SLy2 im Zuge von Immunantworten gegen Pneumokokken-Antigene. Unter Heranziehung unserer SLy2 transgenen (TG) und SLy2 defizienten (KO) Mäuse möchten wir den Einfluss der Expression von SLy2 während invasiver Pneumokokken-Infektionen aufklären. Unsere Vorarbeiten zeigen, dass B-1 Zellantworten in SLy2 TG Tieren nach einer Immunisierung mit Pneumovax 23 (einer reinen Polysaccharid-Mischung) oder Prevenar 13 (einem Konjugat-Impfstoff) deutlich reduziert sind. Im Gegensatz dazu konnten wir eine gesteigerte Anzahl an B-1 Zellen und Plasmablasten, sowie erhöhte Level an natürlichem Serum-IgM in SLy2 KO Mäusen feststellen. Um die immunsuppressive Rolle von SLy2 in B-Zell abhängigen Immunantworten weiter zu bestätigen, möchten wir nun unsere Mäuse mit Streptococcus pneumoniae infizieren und daraufhin deren Überlebensrate sowie spezifische B-Zellantworten ausführlich analysieren. Um die Effektivität der momentan erhältlichen Pneumokokken-Impfstoffe auf dem Hintergrund von SLy2 Deregulierungen zu evaluieren, soll die Infektion zusätzlich nach Pneumovax 23 (P23) und Prevenar 13 (PCV13) Immunisierung stattfinden. Die Aufklärung von Genotyp-Phänotyp Zusammenhängen mittels SLy2 Mausmodellen könnte einen wichtigen Beitrag dazu leisten, die unterschiedlichen Ausprägungen des DS Krankheitsbildes besser zu verstehen und entsprechende Therapieansätze zu finden, welche die Lebensqualität und die Lebenserwartung von DS Patienten deutlich erhöhen.