DFG2

HLA-Ligandomanalyse des Multiplen myeloms - Identifizierung neuer Myelom-assoziierter Antigene für eine Peptid-basierte Immuntherapie

01.02.2020 bis 31.01.2023

Antigen-spezifische, T-Zell basierte Immuntherapiekonzepte für das Multiple Myelom (MM) sind auf dem Vormarsch und geben Hoffnung in Zukunft die Prognose dieser immer noch unheilbaren Erkrankung zu verbessern. Die Hauptvoraussetzungen für die klinisch wirksame Anwendung solcher Immuntherapiekonzepte sind die Identifizierung und Charakterisierung geeigneter MM-assoziierter Antigene sowie das Vorhandensein eines intakten T-Zell-Kompartiments im Patienten, das in der Lage ist, Antigen-spezifische T-Zell-Antworten zu generieren. Während das Repertoire von geeigneten extrazellulären Membranantigenen begrenzt ist, bieten Antigene, die von intrazellulären Proteinen oder Domänen stammen und nach intrazellulärer Prozessierung über HLA-Moleküle auf der Oberfläche von Tumorzellen präsentiert werden, eine große Auswahl potentieller Tumor-assoziierter Antigene. Daher haben wir in der ersten Förderperiode dieses Projekts das Immunopeptidom von MM-Patienten basierend auf der direkten massenspektrometrischen Analyse von natürlich-präsentierten HLA-Liganden analysiert und zahlreiche neue, nicht mutierte Myelom-assoziierte Antigene charakterisiert. Des Weiteren, haben wir erstmals sogenannte „Behandlungs-assoziierte“ Antigene identifiziert, deren Präsentation durch ein spezifisches MM-Medikament, wie beispielsweise Proteasomen-Inhibitoren, induziert werden kann und die daher vielversprechende Zielstrukturen für die Entwicklung kombinatorischer Immuntherapien darstellen könnten. Innerhalb der zweiten Förderperiode dieses Projekts wollen wir nun die Auswahl von natürlich präsentierten MM-assoziierten T-Zell-Epitopen erweitern, basierend auf der Charakterisierung von (i) Mutations-abgeleiteten HLA-Liganden, (ii) Behandlungs-assoziierten HLA-Liganden und (iii) aus der intrazellulären Domäne von bekannten MM-assoziierten Membranantigenen stammenden HLA-Liganden. Da tiefgehende Immundefekte bei etablierter MM-Erkrankung die Induktion klinisch wirksamer T-Zell-Antworten einschränken könnten, möchten wir uns im beantragten Projekt auch mit zwei möglichen Lösungsansätzen für diese Problematik beschäftigen. Hierzu werden wir im ersten Schritt das Immunopeptidom der monoklonalen Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS) und des „smouldering“ Myeloms (SMM) sowie dessen Veränderung während des Krankheitsprogresses charakterisieren, da diese Vorstadien der MM-Erkrankung in den meisten Fällen noch ein intaktes Verhältnis von funktionellen T-Zellen zu MM-Zellen zeigen und somit ein Einsatz T-Zell-basierte Immuntherapieansätze hier vielversprechend erscheint. Des Weiteren, werden wir untersuchen ob es möglich ist mittels therapeutischer Modulation des T-Zellkompartiments, mit beispielsweise immunmodulatorischen Substanzen, Immuncheckpoint-Inhibitoren oder dem CD38 Antikörper Daratumumab, die Immundefekte im MM zu beheben und so die Antigen-spezifische T-Zellantwort zu optimieren.