PROSPAX: ein intregriertes multimodales Modell zur Progression spastischer Ataxien

19.12.2019 bis 31.01.2023

Spastische Ataxien (SPAX) umfassen eine expandierende Gruppe von >100 seltenen neurodegenerativen Erkrankungen, die durch eine
gemeinsame Schädigung des Kleinhirns und des corticospinalen Trakts (CST) gekennzeichnet sind. Während die rasche aktuelle genetische Stratifizierung dieser Erkrankungsgruppe die Entwicklung von zielgerichteten molekularen Therapien ermöglicht, wird die Planung effektiver Therapiestudien für SPAX durch den Mangel an
validen Studien-Zielparametern und Natural History Studien limitiert. Durch Zusammenschluß aller großen europäischen Ataxie- und Spastik-Netzwerke und aufbauend auf unseren bisherigen
erfolgreichen Netzwerken und Datensätzen, wird PROSPAX ein paradigmatisches IRDiRC-geleitetes, integriertes Trial-Ready-Modell der Krankheitsprogression und mechanistischen Evolution von SPAX etablieren. Dieses wird es erlauben, sowohl die selektive wie auch die
überlappende Dysfunktion des Kleinhirns und des CST in der Krankheitsevolution zu verfolgen und zu verstehen. Im Rahmen einer zweijährigen transatlantischen Natural History Studie werden wir
klinische, patientenbasierte, digitale und molekulare Zielparameter longitudinal validieren. Zudem wird PROSPAX sowohl existierende wie auch neu entwickelte Studien-Zielparameter verwenden, die eine bessere Sensitivität gegenüber krankheits-bedingten Veränderungen haben werden. Diese Zielparameter umfassen einen neuen klinischen SPAX Composite Score; eine Smartphone-basierte mHealth Untersuchungsbatterie für die sensor-basierte Erfassung von Bewegungen im Alltags-leben und patientenbasierte Zielparameter (SPAX.app); und multimodale MRI Radiomics unter Verwendung von innovativen Machine Learning-Methoden für mulitzentrische MRIAnalyse,inklusive besonderer Fokussierung auf infratentorielle
Gehirnregionen. Die longitudinale Validierung von gezielten Flüssig-Biomarkerkandidaten wird komplementär durch einzelzell.basierte Multi-Omics Studien in Mausmodellen ergänzt. Dieses wird es
erlauben, gemeinsame Signalwege und Vulnerabilitäten zwischen cerebellären und corticospinalen Neuronen zu identifizieren und neue
spezifische molekulare Biomarker zu entdecken. Am Beispiel der zwei häufigsten SPAX (SPG7, ARSACS) wird PROSPAX somit einen para-digmatischen trial-readiness Ablauf für die Kartierung von Krankheitsverlauf und multimodalen Zielparametern etablieren, der für viele der >100 anderen SPAX Erkrankungen ebenfalls anwendbar
sein wird.