Zilienanomalien als Ursache renaler Dysfunktion in GRK4-assoziierter Hypertonie

01.01.2020 bis 31.01.2021

Ein Viertel der westlichen Bevölkerung entwickelt im Laufe ihres Lebens eine Hypertonie, die mit einer erhöhten Sensibilisierung gegenüber Kochsalz verbunden ist. Bei der Mehrheit dieser Patienten finden sich Polymorphismen im GRK4 Gen (G Protein-gekoppelter Rezeptorkinase 4). In Patienten und in experimentellen Modellen wurde gezeigt, dass diese GRK4 Varianten effizienter sind in der Regulation von Dopaminrezeptoren als die Wildtyp-Variante. Dopaminrezeptoren wiederum stellen in der Niere ein wichtige Schaltstelle für den Natriumionentransport und damit auch für die Blutdruckregulation dar. In der Gegenwart von GRK4 Polymorphismen sind Dopaminrezeptoren allerdings entkoppelt von ihrem G Protein. Dadurch ist die Natriurese eingeschränkt und der Blutdruck steigt. Vorergebnisse aus unserem Labor zeigen jedoch, dass GRK4 die Nierenfunktion vermutlich auch unabhängig von Dopaminrezeptoren kontrolliert, nämlich auf der Ebene von Zilien. Ist GRK4 Expression vermindert, entwickeln Zebrafischembryonen Zilienanomalien und zeigen allgemein Phänotypen, die mit einer eingeschränkten Funktion der Zilien und auch der Nieren korrelieren. Darüber hinaus haben wir Hinweise, dass zumindest eine der erwähnten GRK4 Varianten aus Hypertoniepatienten zwar eine gesteigerte Effizienz im Hinblick auf Dopaminrezeptordesensibilisierung besitzt, nicht aber im Hinblick auf Zilien. Wir haben daher die Hypothese aufgestellt, dass eine Defizienz renaler Zilien begünstigend, wenn nicht sogar kausal ist für die eingeschränkte Nierenfunktion in GRK4 Polymorphismus Individuen. Wir möchten diese Hypothese experimentell validieren und benutzen hierfür durch die Verwendung von Zebrafischen, Zellkultur und transgenen Mäusen einen kombinierten in vivo-in vitro-Ansatz.