Targeting p90 ribosomal S6 kinase to improve radiotherapy of breast cancer

01.12.2019 bis 31.12.2020

Das Y-Box-binding Protein 1 (YB-1) wird bei einer Vielzahl von Krebsarten, unter anderem Brustkrebs, überexprimiert und ist mit einem deutlich geringeren krankheitsfreien Überleben une einer generell schlechteren Prognose, sowie einer Resistenz gegen Radiochemotherapie verbunden. Die Exposition gegenüber ionisierender Strahlung, sowie die Expression von Onkogenen, bspw. KRAS Mutation, stimulieren die YB-1-Phosphorylierung an Ser-102. Diese Phosphorylierung von YB-1 ist entscheidend für die Reparatur von strahleninduzierten Doppelstrangbrüchen (DSB) und Strahlenresistenz. Ebenso hängt die YB-1-Phosphorylierung, entweder nach Strahlenexposition oder intrinsisch durch KRAS-Mutation, stark von der Aktivierung durch die p90 ribosomale S6-Kinase (RSK) ab. Die RSK-Familie besteht aus vier Isoformen (RSK1-4), die eine Vielzahl von wichtigen zellulären Prozessen regeln. Die RSK Expression und Aktivität ist bei mehreren bösartigen Erkrankungen wie Brust-, Prostata- und Lungenkrebs dysreguliert. Basierend auf der Dysregulation von YB-1 bei Krebserkrankungen und der Funktion von RSK bei der YB-1-Phosphorylierung kann RSK somit ein vielversprechendes Therapieziel in Kombination mit der Strahlentherapie darstellen. Die Hemmung der YB-1-Aktivierung durch den pan-RSK-Inhibitor LJI308 beeinträchtigt die Reparatur von strahleninduzierten DSB in Krebszellen. Dieser Effekt wird jedoch durch die Aktivierung des DNA-Reparatur-Mediators AKT nach Blockade des YB-1/RSK-Signalweges vermindert. Somit kann das Dual-Targeting von RSK und AKT ein effizienter Ansatz sein, um die DNA-Reparatur nach Bestrahlung zu blockieren und die Radiosensibilität solider Tumore zu induzieren. In dieser Studie werden das Expressionsmuster der RSK Isoformen, der Einfluss jeder RSK Isoform auf die Zellproliferation und das Überleben nach Bestrahlung, sowie der Einfluss des RSK/AKT-Co-Targeting auf die DSB Reparatur und das Strahlentherapieverhalten in vitro und ex vivo untersucht.