EDDA-R

Characterization of novel epigenetic biomarkers of alcohol dependence, therapy outcome and the risk of relapse

01.01.2020 bis 31.12.2023

Die Alkoholabhängigkeit (AD) ist eine schwere Erkrankung, die wesentlich zur globalen Krankheitslast beiträgt. Trotz der schädlichen Wirkungen von Alkohol fehlen optimale therapeutische und präventive Strategien. Dies wird besonders daran deutlich, dass die Anzahl der Patienten, die nach anfänglich erfolgreicher Entzugsbehandlung einen Rückfall erleiden sehr hoch ist.
Die Ätiologie von AD wird durch genetische Faktoren, Umweltfaktoren sowie durch ein Zusammenspiel von beiden beeinflusst. Ein wichtiger molekularer Mechanismus der hier zugrunde liegt, ist die Epigenetik. Während es weithin etabliert ist, dass Veränderungen in DNA-Methylierungsmustern und Histonmodifikationen bei AD eine Rolle spielen, fehlt bis heute ein validiertes Panel epigenetischer Biomarker von klinischer Relevanz für chronische AD, Behandlungserfolg und Rückfallrisiko. Was ebenso fehlt ist eine Multi-Omics-Integration der verschiedenen Ebenen der epigenetischen Information, die nicht isoliert voneinander agieren, sondern miteinander sowie mit genetischen Faktoren wechselwirken.
Ziel dieses Vorhabens ist es daher, epigenetische Modifikationen, die zuvor von unserer Gruppe als mit AD assoziiert beschrieben wurden, in einer großen längsschnittlichen Kohorte von Patienten und Kontrollprobanden weiter zu untersuchen, um deren Potential als Biomarker für Erkrankungsschwere, Behandlungserfolg und Rückfallrisiko zu identifizieren. Wir planen unsere Studien zu HECW2, SRPK3 und GDAP1 durch Untersuchung der DNA-Methylierung dieser Gene in zusätzlichen Geweben zu erweitern. Weiterhin planen wir, Methylierungsmuster zwischen Gehirn und Blut in einem Rattenmodell von AD zu vergleichen, um die Frage zu beantworten, inwiefern die periphere Methylierung die Situation im Gehirn wiederspiegelt. Zudem möchten wir unsere Untersuchungen auf andere epigenetische Informationen (Histonmodifikationen und die Effekte von miRNAs) ausweiten und auch genetische Informationen integrieren. Darüber hinaus werden wir die Auswirkungen der epigenetischen Modifikationen auf die Genexpression in Blut und Gehirn sowie in funktionellen in-vitro-Assays untersuchten.
Das beantragte Forschungsprojekt wird zu einem besseren Verständnis der biologischen Mechanismen beitragen, die der AD sowie dem Behandlungserfolg und dem Rückfallrisiko zu Grunde liegen. Darüber hinaus könnte sich die Etablierung eines Sets von epigenetischen Biomarkern von potenziellem klinischem Wert als nützlich erweisen, um Strategien entwickeln zu können, die individuellere Behandlungsoptionen ermöglichen. Eine individuellere Behandlung wäre zum einen von großem Nutzen für den einzelnen Patienten, da für Patienten, die höchstwahrscheinlich nicht von einer bestimmten Therapieoption profitieren, frühzeitig andere Behandlungsmöglichkeiten in Betracht gezogen werden können. Zudem können Patienten mit einem erhöhten Rückfallrisiko engmaschiger betreut werden, um wiederholte Zyklen von Abstinenz, Rückfall und Therapie zu verhindern.