Understanding molecular biomarker changes in Alzheimer's disease using genetically-defined mouse models (Year 1)

01.06.2019 bis 31.05.2020

Mit ständig wachsender Zahl von Alzheimerpatienten weltweit ist es von herausragender Bedeutung, neuartige molekulare Biomarker zu finden, die nicht nur bei der frühen Diagnose der Erkrankung, sondern auch bei der Beobachtung des Krankheitsverlaufs behilflich sein können. Trotz modernster Nachweisverfahren, die eine immer größere Sensitivität aufweisen, ist die Heterogenität durch Komorbiditäten in der menschlichen Bevölkerung, gekoppelt mit kostenintensiven Technologien, eine schier unüberwindbare Herausforderung auf der Suche nach neuartigen Liquor- und blutbasierten Biomarkern. Transgene Mausmodelle hingegen werden aufgrund ihrer geringen Variabilität und klar definierten Pathomechanismen zunehmend geschätzt für die Erforschung neuartiger molekularer Biomarker. Mit den Fördergeldern der Cure Alzheimer’s Stiftung beabsichtigen wir mittels Liquorproben von unseren APP-transgenen Mausmodellen neue Erkenntnisse bezüglich solcher Biomarker zu gewinnen und deren Relevanz anhand von humanen Liquorproben zu validieren.
Dazu wollen wir zum einen bereits identifizierte Biomaker, nämlich Tau und die leichte Kette von Neurofilament (NfL), genauer unter die Lupe nehmen. Dazu möchten wir neue hochsensitive Assays entwickeln, die bestimmte Phosphorylierungsformen von Tau erkennen und deren Quantifizieren ermöglichen. Außerdem wollen wir Antikörper entwickeln, welche gegen Neoepitope gerichtet sind und somit gezielt für Assays eingesetzt werden können, die ausschließlich Tau-Fragmente erkennen sollen. Um NfL-Veränderungen im Liquor und Blut besser verstehen zu können, werden wir in entsprechenden Proben von menschlichen Kohorten und Mausmodellen diesen Biomarker bestimmen und mittels Proteomdaten/-analysen derselben Proben nach Korrelationen mit andern Proteinen suchen. Zum anderen wollen wir ein Panel neuartiger Mikroglia-assoziierter Biomarker, die wir kürzlich in einer Proteomanalyse von Mausliquorproben gefunden haben, mittels massenspektrometrischer Untersuchung in Verbindung mit Immunpräzipitation validieren und nicht nur in Liquorproben von Mäusen sondern auch von Patienten und gesunden Personen.