DOG-DFG Anschub

Entwicklung von Nanokapseln für die zielgerichtete Anwendung von Medikamenten in der Netzhaut

01/05/2019 to 30/04/2022

Erbliche Netzhautdegeneration (RD) ist eine Gruppe von seltenen Retinopathien, die zu einem fortschreitenden Verlust des Sehvermögens führen. Die Degeneration und der Verlust von Photorezeptoren bei Erkrankungen vom Typ RD ist oft mit einer übermäßigen Aktivierung des cGMP-Signalwegs verbunden (Arango-Gonzalez et al., PLoS One, 9, e112142, 2014). In der Vergangenheit konnten wir zeigen, dass inhibitorische Analoga von cGMP den Tod von Photorezeptorzellen in vitro und in vivo reduzieren können (Vighi et al., PNAS, 115, E2997-E3006, 2018).
Ziel des Projekts ist es, Analoga von cGMP in die Netzhaut von RD-Tiermodellen einzubringen, wobei ein liposomales Wirkstoffabgabesystem (drug delivery system) verwendet wird, um Nebenwirkungen und Dosierhäufigkeit zu reduzieren. Die Liposomen müssen den Transport der Analoga durch lokale, intravitreale Injektion ermöglichen, gleichzeitig Schutz vor dem Abbau der Analoga im Glaskörper bieten, und die Konzentration der Analoga begrenzen, die benötigt wird, um einen positiven Effekt in der Netzhaut zu erzielen.
Außerdem sollten die Liposomen auch die Dosisfrequenz begrenzen, indem sie eine geringe Wirkstofffreisetzung, und innerhalb des Glaskörpers, einen geringeren Abstand zur Retina im Vergleich zu freien Verbindungen gewährleisten. Designentscheidungen (z.B. Größe, Oberflächenveränderung, Proteinkonjugation) werden so getroffen, dass die resultierenden Liposomen diese Anforderungen erfüllen können. Das Projekt befasst sich daher mit der biologischen Verteilung verschiedener Arten von Liposomen im Glaskörper, verbessert deren Targetierung von Photorezeptorzellen mittels chemisch angebrachter molekularer Homing-Devices auf der Liposomenoberfläche und soll das bestmögliche liposomale Abgabesystem ermitteln, in Bezug auf Toxizität, Photorezeptorprotektion und Erhaltung der Netzhautfunktion.
Das Arbeitsprogramm dieses Projektes besteht aus vier Arbeitspaketen (engl. Work Package, Abkürzung WP). Diese beinhalten das Design, Herstellung und Stabilität von liposomalen Formulierungen (WP1), Untersuchungen der Verteilung der Liposomen im Glaskörper (WP2), das Targeting der Liposomen für Photorezeptoren (WP3), sowie das Testen von liposomalen Substanzformulierungen in vivo (WP4).