Gram-NEG-DESIGN

Naturstoffmedizin: Negamycin-Optimierung durch rationale Wirkstoffentwicklung zur Behandlung von Gram-negativen multi-resistenten Pathogenen -Gram-NEG-DESIGN-; Biologische Charakterisierung von Negamycin-Derivaten

01/04/2019 to 31/03/2023

Infektionskrankheiten stellen weltweit eine der häufigsten Todesursachen dar. Insbesondere angesichts der vermehrten Resistenzentwicklung von Krankheitserregern gegenüber etablierten antiinfektiven Wirkstoffen besteht ein enormer Bedarf an neuen, effizienten und wirksamen Arzneien. So erkranken in Deutschland jährlich rund 55.000 Menschen an Infektionen durch antibiotikaresistente Keime, 2.400 sterben daran. Als ein besorgniserregendes Beispiel gelten Infektionen durch multiresistente gramnegative Erreger in Krankenhäusern, die Lungenentzündungen oder eine Sepsis verursachen.

Das Ziel des Vorhabens ist die Entwicklung eines naturstoffbasierten präklinischen Wirkstoffkandidaten, der nach Vorhabenende durch ein Industrieunternehmen im Rahmen einer Lizenzvereinbarung in die weitere klinische Entwicklung überführt werden soll. Der Naturstoff Negamycin inhibiert die Translation an einer neuartigen Bindestelle am Ribosom und ist strukturell und funktionell nicht mit anderen Antibiotika in der klinischen Therapie verwandt. Negamycin ist aktiv gegen gramnegative Bakterien und zeigt gute Wirksamkeit und Verträglichkeit bei der Behandlung von Mäusen, die mit Erregern wie Pseudomonas aeruginosa oder Enterobakterien infiziert waren. Beide Pathogene werden auf der Prioritätenliste der Weltgesundheitsorganisation als kritisch eingestuft. In dem Vorhaben soll der Naturstoff Negamycin durch rationales Wirkstoffdesign in Richtung eines klinischen Kandidaten weiterentwickelt werden. Dazu sollen Derivate entwickelt werden, die auf einem proprietären Pharmakophor-Modell und Daten zur Aufnahme von Negamycin in Bakterienzellen beruhen und sich durch zusätzliche direkte Kontakte zur Negamycin-Bindestelle am Ribosom, höhere Wirksamkeit und Spezifität sowie verbesserte physiko-chemische Eigenschaften auszeichnen sollen.

Da ein hoher medizinischer Bedarf an neuen Wirkstoffen besteht, die das beabsichtigte Erregerspektrum abdecken, ist das Marktpotenzial eines möglichen klinischen Kandidaten mit vielversprechenden pharmakologischen Eigenschaften hoch.

Das Forschungsvorhaben trägt somit im Sinne der Bekanntmachung dazu bei, die naturstoffbasierte Wirkstoffforschung im Bereich der Infektionskrankheiten zu stärken und die Entwicklung neuer Medikamente zu fördern.