FOR2314/2

Targeting MYC-driven hepatocellular carcinoma via Aurora-A ligands

01.10.2018 bis 30.09.2021

Das hepatozellulären Karzinom (HCC) stellt eine große ungelöste klinische Herausforderung dar und neue Therapiestrategien werden dringend für diese Entität benötigt. Die Deregulation der Expression des MYC Onkogens ist ein wesentlicher Treiber des Wachstums hepatozellulärer Karzinome. Das Projekt baut auf unserer Beobachtung auf, dass die Stabilität des MYC Proteins im HCC von der Komplexbildung mit der Aurora-A Kinase abhängt. Daher führen Liganden von Aurora-A, die die Konformation der Kinasedomäne ändern und den Komplex mit MYC destabilisieren, zu einer deutlichen Reduktion der MYC Expression. Solche Liganden sind in transgenen Modellen therapeutisch wirksam. Das Ziel dieses Projektes ist es, herauszufinden, wie diese Beobachtungen zu einer Therapie des HCC im Menschen geführt werden können.
Das Projekt hat drei spezifische Ziele: Erstens sind die molekularen Mechanismen, mit denen konformationsändernde Aurora-A Liganden zu einer Reduktion der MYC Expression und zu einer Unterdrückung des Tumorwachstums im HCC führen nicht geklärt. Wir planen deshalb, eine Reihe genomischer Methoden einzusetzen, um diese Fragen zu klären. Zweitens ist keiner der im Moment klinisch verfügbaren Aurora-A Inhibitoren mit dem Ziel entwickelt worden, den Komplex von Aurora-A mit MYC zu destabilisieren. Da die Hemmung der katalytischen Aktivität von Aurora-A signifikante Toxizität hat, wollen wir neue Liganden entwickeln, die besonders effektiv die Konformation von Aurora-A ändern und MYC destabilisieren. Diese Liganden und ihre biologischen Effekte werden wir sorgfältig charakterisieren. Drittens werden wir versuchen, über das Profilieren der Antworten in vielen Zelllinien robuste Biomarker zu finden, die zuverlässig diejenigen Tumoren identifizieren können, deren Wachstum vom Aurora-A/MYC Komplex abhängig ist.