Preclinical IN VIVO study: BRAFi+MEKi for NRAS mutated tumors in melanoma PDX models

01.10.2018 bis 30.04.2019

Patienten mit NRAS-mutiertem metastasierendem Melanom haben oft eine aggressive Erkrankung, die eine schnell wirkende, effektive Therapie erfordert. Der MEK-Inhibitor Binimetinib zeigt eine Gesamtreaktionsrate von 15% bei Patienten mit NRAS-mutiertem Melanom und bildet damit das Rückgrat für Kombinationsstrategien. Unsere bisherigen Studien haben gezeigt, dass beim NRAS-mutierten Melanom die Antitumoraktivität des MEK-Inhibitors Binimetinib durch den BRAF-Inhibitor Encorafenib durch Induktion von ER-Stress signifikant verstärkt wird, was zum Tod von Melanomzellen durch apoptotische Mechanismen führt. BRAFi erhöhte den pERK, aber auch die Wachstumshemmung und Apoptose, die durch das MEKi in Monoschichten, Sphäroiden, organotypischen und patientenabgeleiteten Gewebeschnittkulturen von NRAS-Mutanmelanomen induziert wurde, signifikant. Encorafenib in Kombination mit Binimetinib wurde in einer Phase-III-Studie mit starker Antitumoraktivität beim BRAF-Mutantenmelanom gut vertragen, was eine schnelle Auswertung des NRAS-Mutantenmelanoms unmittelbar ermöglicht. Die in diesem Projekt zu evaluierneden in vivo Daten liefern eine mechanistische Begründung für die Bewertung von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib in klinischen Studien im NRAS-mutierten metastasierten Melanom.