Overcoming innate immunity towards genetic therapies in the eye

29.08.2018 bis 28.08.2021

Viele neuroretinale Degenerationen sind monogenetischen Ursprungs und führen zur Erblindung - bisher ohne Therapieoption. Gentherapie trägt das Potential diesem Krankheitsprozess entgegenzuwirken. Das Adeno-assoziierte Virus (AAV) ist dabei zu einem verbreiteten Vektor für den okulären Gentransfer geworden. Allerdings haben unabhängige AAV-Gentherapie-Studien über Fälle mit intraokularen Entzündungsreaktionen und einem Verlust des therapeutischen Effekts nach anfänglich funktionaler Verbesserung berichtet. Eine Immunantwort gegen AAV und von AAV infizierten Zellen könnte eine Erklärung für den Verlust an Wirksamkeit darstellen. Unsere eigenen Arbeiten bestätigen, dass selbst eine hochreine AAV-Lösung das pathogen-associated pattern recognition (PPR)-System in der Netzhaut von Primaten aktivieren und mittels Effektor-Zytokine in Konsequenz eine Immunantwort induzieren kann.

Obwohl die Biologie des AAV weitgehend untersucht wurde, ist über die Wechselwirkung zwischen AAV und dem PPR-System in retinalen Zellen nicht viel bekannt. Da das PPR-System und die nachgeschalteten Effektor-Zytokine dazu beitragen eine konzertierte Immunantwort zu initiieren, ist ein grundlegendes Verständnis dieser Wechselwirkungen von entscheidender Bedeutung für die AAV-vermittelte Gentherapie. Dieses Forschungsvorhaben zielt darauf ab, die Sicherheit und Wirksamkeit des AAV-vermittelten Gentransfers zu erhöhen, indem es die wesentlichen Signalwege identifiziert, die zur okulären Immunantwort gegen AAV führen und Strategien findet, um diese zu modulieren. So können Entzündungsreaktionen begrenzt und eine langfristige therapeutische Transgenexpression gewährleistet werden.