Wirkstoffforschung

Herstellung neuartiger, resistenzbrechender Wirkstoffe durch Mutasynthese-Verfahren

01.08.2018 bis 31.07.2021

In dem von der Baden-Württemberg-Stiftung geförderten Projekt sollen zwei, sich in der medizinischen Anwendung befindende, Notfallantibiotika-Gruppen (Glykopeptide und Streptogramine) so optimiert werden, dass die Interaktion mit dem Target erhalten bleibt, der Resistenzmechanismus pathogener Keime jedoch nicht mehr greift. In beiden Fällen beruht der Resistenzmechanismus auf Veränderungen am Target. Als Modellsysteme dienen das Vancomycin-Typ Glykopeptid Balhimycin aus Amycolatopsis balhimycina und das Streptogramin-Antibiotikum Pristinamycin aus Streptomyces pristinaespiralis. Da sowohl Glykopeptide als auch Streptogramine zu komplex für die Totalsynthese sind, bietet sich das Mutasynthese-Verfahren an. Dieses integriert methodische Ansätze der Biologie und Chemie, wobei natürliche Bausteine der Antibiotika durch synthetisierte ausgetauscht werden. Die Biosynthese, der Wirk- und Resistenzmechanismus beider Substanzen sind sehr gut untersucht. Sowohl für A. balhimycina als auch für S. pristinaespiralis sind genetische Systeme etabliert, sodass alle Voraussetzungen für die gezielte Modifikation der Antibiotika gegeben sind. Beide Antibiotika besitzen als Baustein die nicht-proteinogene Aminosäure Phenylglycin (Phg) bzw. Phg-Derivate. Es konnte gezeigt werden, dass Phg(-Derivate) für die Interaktion mit dem jeweiligen Target wichtig ist. Eine gezielte Veränderung der Phg-Derivate ermöglicht die Herstellung neuer Antibiotika, die sowohl an das ursprüngliche als auch an das modifizierte Target binden. Hierzu werden geeignete Balhimycin- bzw. Pristinamycin-Blockmutanten erzeugt und mit synthetisierten Phg-Derivaten gefüttert, die durch neue Biokatalyse-Verfahren hergestellt werden. Die modifizierten Antibiotika, die in Bioaktiovitäts-Assay gegen resistente Keime aktiv sind, werden aufgereinigt und ihre Interaktion mit dem Target genauer analysiert.