Untersuchungen zur Umstrukturierung der Blutgefäße während früher AMD-Stadien

01.01.2018 bis 31.12.2020

Meine Vorarbeiten zeigen, dass ein Absterben der Choriocapillaris (CC) sowohl der trockenen als auch der feuchten altersbedingten Makuladegeneration (AMD) vorausgeht. Dies festigt die Theorie, dass es sich bei AMD eigentlich initial um eine Gefäßerkrankung handelt. Eine Gefäßneubildung als Wundheilungsreaktion zur Verhinderung der geographischen Atrophie bedingt durch den Verlust der CC Funktion wird allerdings nur bei der feuchten AMD initiiert. Während frühe CNV noch intakte Gefäße aufweist, kommt es im Verlauf zu übermäßigem Wachstum und Leckage der choroidalen Neovaskularisationsgefäße (engl.: CNV), was ebenfalls zur Erblindung führt.
Es besteht also dringender Bedarf die Schlüsselfaktoren zu finden, die über die folgenden Ereignisse bestimmen: (1) Choriokapillaris Verlust (2) die Entscheidung ob eine CNV gebildet wird, was zur Entstehung von entweder der trockenen oder feuchten AMD führt und (3) die Entstehung der Leckage bei CNV in den Spätphasen der feuchten AMD. Diese Schlüsselfaktoren sollen im beantragten Projekt vergleichend untersucht werden: Es sind u.a. die Wechselbeziehungen von angiogenen bzw. angiostatischen Wachstumsfaktoren (z.B: VEGF, PEDF, Angiopoietin1+2, PDGF), sowie die Rolle der Perizyten bei der Stabilisierung von CNV Gefäßen, die untersucht werden sollen. Sie sollen an Spenderaugen, einem Rattenrmodell für feuchte AMD und Organkulturen mittels Funduskopie, ICG-Angiographie und OCT, Immunhistologie und Elektronenmikroskopie untersucht werden. Altersbedingte Veränderungen in der Extrazellularmatrix und der Metallspeicherkapaziät von Melanosomen, speziell die Anreicherung von Eisen in RPE, Choroid und Bruchscher Membran gelten als Vorboten der AMD im Allgemeinen und der trockenen AMD im Besonderen und sollen ebenfalls mittels analytischer EM und nano-Sekundärionenmassenspektrometrie näher untersucht werden. Die Tierversuche werden im Rahmen eines anderen Projektes durchgeführt, das bereits läuft. Da die Spenderaugen nur strukturell untersucht werden können, ist die daraus gezogene Information über eventuelle Pathomechanismen nur indirekt. Durch die Korrelation mit Daten aus der in vivo Bildgebung und denTierversuchen kann dies aber kompensiert werden. Zudem kann die CNV im Tierversuch moduliert werden. Im Gegensatz zu Studien, die entweder nur einen Marker oder nur späte AMD Stadien untersuchen, kann dieses Projekt wichtige neue Daten zum Verständnis früher AMD Stadien und damit originelle neue Therapieansätze liefern. Dies ist wichtig, da für trockene AMD nachwievor keine zugelassene Therapie existiert und auch die verwendeten anti-VEGF-Therapeutika gegen feuchte AMD inzwischen an ihre Grenzen kommen: Klinische Studien zeigen, dass die anti-VEGF-Therapie nicht nur zu einem Rückgang und Verschluss der Gefäße, sondern in deren Folge zu einer langfristigen Resistenz der CNV gegen das Medikament bzw. bei Erfolg der Therapie in 40 % der behandelten Patienten zu einer geographischen Atrophie und somit zu trockener AMD führt.