Personalisierte Medizin in der Ophthalmologie: ein neuer Behandlungsansatz aus Kombination von PARP- Inhibitoren und AAV-vermittelten Genersatz führt zum Erwerb neuer Sehfunktion in fortgeschrittenen Stadien der retinalen Neurodegeneration

01.01.2018 bis 31.12.2020

Die personalisierte Medizin stellt ein individuelles, auf die spezifische Erkrankung des Patienten ausgerichtetes Behandlungskonzept dar. Von besonderem Interesse ist es, den Ansatz der personalisierten Medizin für die Behandlung hereditärer Netzhautdystrophien, z.B. bei Retinitis pigmentosa (RP), der weltweit häufigsten Form einer erblichen Netzhauterkrankung anzuwenden. RP ist eine genetisch sehr heterogene Gruppe vererbbarer Netzhauterkrankungen, bei der primär Stäbchenzell- und sekundär Zapfenzell-Photorezeptoren absterben. In der Folge kommt es zu progressiven Einschränkungen des Sehvermögens, die bis hin zur Erblindung führen können. Weltweit steht keine wirksame Therapieoption für Patienten zur Verfügung, was einen großen Bedarf an der Entwicklung neuer präklinischer Therapiestrategien auf dem Gebiet der Netzhauterkrankungen impliziert. Bedingt durch die genetische Heterogenität und die späte Diagnose einer RP, zum Zeitpunkt, wenn erste klinische Krankheitssymptome auftreten, kommt ein gentherapeutischer Ansatz meist zu spät. Unter diesem Aspekt besteht die Innovation unseres Forschungsvorhabens in der Entwicklung einer präklinischen Kombinationstherapie, die es ermöglichen soll, einen dauerhaften Erhalt der von der Mutation primär betroffenen Photorezeptorzelle und als auch eine Restitution des fehlenden Proteins zu vermitteln. In der individuellen Behandlung einer genetisch bedingten Netzhauterkrankung werden dabei zwei Vorteile kombiniert: weitgehend mutationsunabhängig, auch in einem späten Stadium der Erkrankung/ Degeneration, könnten ein (lebens)langer Schutz (Neuroprotektion) des aktuellen Sehvermögens und eine Restitution (Genersatztherapie) erworben werden. Anhand von drei unterschiedlichen Tiermodellen für RP werden in fünf Zielsetzungen und fünf eng verknüpften Arbeitspaketen die 1) molekularbiologischen Aspekte der retinalen Degenerationsprozesse, 2) optimale neuroprotektive Wirkung unter Anwendung von PARP-Inhibitoren und 3) das therapeutische Zeitfenster für eine erfolgreiche Behandlung in vivo mittels einer mutationsspezifischen AAV-vermittelten Gentherapie untersucht. Dabei führt Frau Dr. Sahaboglu Tekgöz die Experimente bzgl. Neuroprotektion in vitro und in vivo und alle verbundenen histologischen und biochemischen Untersuchungen ex vivo durch. Die Behandlungen mittels Gentherapie am Tier und die diagnostischen Untersuchungen in vivo zur Evaluierung des Behandlungserfolges werden von Frau Dr. Mühlfriedel durchgeführt. In den vorliegenden Forschungsantrag fließen sowohl erste Ergebnisse des laufenden DFG-geförderten Antrags (SA3040/1-1) über die Untersuchung der Wirksamkeit von pharmakologisch wirksamen PARP-Inhibitoren sowie neue themenrelevante Publikationen beider Antragstellerinnen ein. Das Ziel dieser gemeinsamen Studie ist die Erstellung eines präklinischen Proof-of-Concept zur Behandlung der Retinitis pigmentosa.