DFG FOR 2625

Mechanisms of Lysosomal Homeostasis: "A role for human WIPI3 in lysosomal phosphoinositide signaling"

01.10.2017 bis 30.09.2020

Die Funktionen von Lysosomen, wie auch der Ablauf des lysosomalen Abbauweges der Autophagie, werden durch PI(3,5)P2- und PI3P-vermittelte Signalwege reguliert. Unausgewogene PI(3,5)P2 und PI3P Mengen, wie sie aufgrund von Mutationen in FIG4, einer Phosphatidylinositol-5-Phosphatase, in der Charcot-Marie-Tooth Neuropathie Typ 4J (CMT4J) vorliegen, führen zu lysosomalen Dysfunktionen und fehlgesteuerter Autophagie. Beteiligte molekulare Mechanismen sind unverstanden, da PI(3,5)P2-Bindungsproteine im Kontext normaler wie funktionsgestörter Lysosomen unzureichend charakterisiert sind. Die WIPI (WD-repeat protein interacting with phosphoinositide) Proteine sind PI3P- und PI(3,5)P2-Bindungsproteine, die von uns entdeckt und charakterisiert wurden (WIPI1–WIPI4). WIPI1 und WIPI2 binden vorwiegend an PI3P und üben eine PI3P-Effektorfunktion am entstehenden Autophagosom aus. Unsere neuen Vorarbeiten zeigen, daß WIPI3 bevorzugt an PI(3,5)P2 bindet und auf Lysosomen mit TSC (Tuberous sclerosis complex) Proteinen assoziiert. Daraus formulieren wir die Hypothese, daß WIPI3 seine Funktion als lysosomaler PI(3,5)P2-Effektor in Assoziation mit TSC Proteinen in der TSC-vermittelten Inhibition des lysosomalen mTORC1 ausübt. Da mTORC1 die Autophagie inhibiert, könnte somit WIPI3 zur Autophagie-Induktion beitragen. In diesem Projekt werden wir die PI(3,5)P2-Effektorfunktion von WIPI3 in der TSC-abhängigen Regulierung von mTORC1 charakterisieren. Durch unser Projekt erwarten wir neue Erkenntnisse zur Funktion von WIPI3 in lysosomalen Phosphoinositid-vermittelten Signalwegen unter normalen und pathologischen Zuständen.