Suppression T-Zell-abhängiger Immunantworten und Möglichkeiten der T-Zell-Reaktivierung in einem endogenen Lymphommodell der Maus

09/08/2013 to 08/08/2016

Die Induktion einer protektiven Immunantwort gegen Virus-infizierte oder maligne Zellen hängt von einem engen Wechselspiel zwischen natürlichen Killer- (NK-) Zellen, dendritischen Zellen (DC) und T-Lymphozyten ab. Bei zahlreichen Erkrankungen kommt es jedoch nach längerer Immunaktivierung zu einer Suppression der T-Zellen, weil diese in einen Zustand der „Erschöpfung“ geraten oder weil regulatorische T-Zellen (Treg) induziert werden, welche die Effektor-T-Zellen aktiv supprimieren. Es ist jedoch auch bekannt, dass eine „funktionelle“ Reaktivierung prinzipiell möglich ist, die z. B. selbst bei Patienten mit metastasierendem Melanom therapeutisch wirksam sein kann. Die zugrundeliegenden Mechanismen sind noch weitgehend unverstanden. Nachdem wir in früheren Arbeiten gezeigt haben, dass eine T-Zell-abhängige Immuntherapie möglich ist und dass auch NK-Zellen für die Induktion einer protektiven Antwort von entscheidender Bedeutung sind, ist es daher das Ziel des vorliegenden Antrags, in einem Spontanlymphommodell der Maus die funktionellen Eigenschaften der sich entwickelnden tumorreaktiven T-Lymphozyten und die Mechanismen ihrer Erschöpfung aufzuklären. Es soll untersucht werden, welche Rolle die Induktion von Foxp3-positiven Treg-Zellen sowie die Expression von Molekülen, die mit der T-Zell-Erschöpfung assoziiert sind, für die Reaktivität gegenüber den Zielzellen spielen. Weiterhin soll die Frage beantwortet werden, ob sich die T-Zell-Erschöpfung verhindern oder aufheben lässt und ob die NK-Zellen zu der Induktion von suppressiven T-Lymphozyten beitragen. Das verwendete Mausmodell erlaubt die Untersuchung von Immunantworten und ihrer therapeutischen Modulation auch im Verlauf der Krankheitsentwicklung und wird Ergebnisse liefern, die für die Entwicklung neuer Tumor-Immuntherapien relevant sind. Die Fragen sind von aktueller Bedeutung, insbesondere weil erst seit etwa zwei Jahren bekannt ist, dass Tumor-Immuntherapien tatsächlich wirksam sein können.