Evidence based experimental treatment for cone photoreceptor degeneration

01.12.2015 bis 30.11.2018

Der Verlust von Zapfenphotorezeptoren führt zu schweren
Beeinträchtigungen des Sehvermögens und zur Erblindung. Bei
erblichen neurodegenerativen Erkrankungen der Netzhaut kann der
Verlust von Zapfen sowohl durch primäre genetische Defekte in den
Zapfen selbst, als auch durch primäre Stäbchendegeneration
ausgelöst werden. Bei letzterem, wie z.B. bei der Retinitis
Pigmentosa, führt der primäre Stäbchendefekt zu einem sekundären,
mutationsunabhängigem Zapfenverlust. Während der Verlust der
Stäbchenphotorezeptoren nur relativ geringe Auswirkungen auf das
menschliche Sehvermögen hat und bei Patienten häufig gar nicht
bemerkt wird führen sowohl primäre als auch sekundäre
Zapfendegeneration zur Blindheit. Das Design von neuartigen,
rationalen Therapien zur Vermeidung von Zapfendegeneration bedarf
eines tiefgehenden Verständnisses der molekularen Prozesse die
zum Zapfentod führen.Das Wissen um die neurodegenerativen
Mechanismen, die dem Zapfensterben zugrunde liegen ist jedoch
nach wie vor unzureichend. In der Vergangenheit konnten wir bereits
zeigen, dass die primäre Zapfendegeneration von nicht-apoptotischen
Mechanismen bestimmt wird, insbesondere von erhöhter
Histondeacetylase (HDAC) Aktivität. Daher ist es das erste Ziel dieser
Studie die in vivo neuroprotektiven Eigenschaften von verschiedenen
HDAC Inhibitoren in Mausmodellen zur primären Zapfendegeneration
zu untersuchen. Zu diesen Tiermodellen gehören die cone
photoreceptor function loss 1 (cpfl1) und die Zapfen spezifische cyclic
nucleotide gated channel Knockout Maus (Cnga3 KO). Dabei sollte
die Verwendung von HDAC Inhibitoren, die bereits für andere
Indikationen klinisch erprobt wurden, eine spätere klinische
Translation erleichtern. Das zweite Ziel ist es, anhand von Studien der
rd1 und rd10 Mausmodelle, ein weitergehendes Verständnis für die
Mechanismen der sekundären, mutationsunabhängigen
Zapfendegeneration zu schaffen. Dieser Projektteil ist fokussiert auf
die Identifikation von Schlüsselfaktoren des sekundären
Zapfenzelltods und der in vitro Analyse von charakteristischen
apoptotischen und nicht-apoptotischen Prozessen und Markern.
Deren Beteiligung und Potential als Targets für neuroprotektive
Behandlungen wird anschließend anhand von ex vivo Studien in
organotypischen Netzhaut-Explantatkulturen bestätigt und bewertet.
Dieses Forschungsprojekt wird dabei helfen bereits verfügbare HDAC
Inhibitoren, die geeignet sind eine primäre Zapfendegeneration
aufzuhalten, zu identifizieren und somit für weitere prä-klinische und
klinische Studien den Weg bereiten. Gleichzeitig wird das Projekt die
Mechanismen der sekundären Zapfendegeneration weiter aufklären
und neue Targets für die Therapieentwicklung für
Photorezeptordegeneration im Allgemeinen aufzeigen.