Untersuchungen zur homöostatischen Regulation der neutrophilen Granulozyten im Mausmodell

01.12.2014 bis 30.11.2017

Neutrophile Granulozyten repräsentieren die erste Barriere des angeborenen Immunsystems gegen eindringende Pathogene. Im Gegensatz zur Bildung und Freisetzung von Neutrophilen aus dem Knochenmark im Infektionsfall, ist die Neutrophilen-Homöostase im Grundzustand (Steady-State) noch nicht vollständig verstanden. Während ihrer Dissertation hat die Antragstellerin gezeigt, dass die Neutrophilen-Homöostase von hochkonservierten pattern recognition Signalpfaden abhängig ist: das Vorhandensein eines TLR4-positiven Sensors und dessen Adaptorproteines TRIF sind Voraussetzung für eine funktionierende Feedback-Granulopoese. Insgesamt wurde eine klare Bedarfsabhängigkeit der neutrophilen Granulopoese auch im Steady-State verifiziert. Die Ergebnisse sind als „Plenary Paper“ in Blood (2013) publiziert worden.
Das hier vorgestellte Arbeitsprogramm knüpft inhaltlich direkt an die Vorarbeiten an. Im Speziellen geht es um die Fragestellungen, welche Rolle das TLR4 exprimierende Äquivalent des Sensors spielt und wo dieses lokalisiert ist. Präklinische Daten deuten auf eine Lokalisation im Gastrointestinaltrakt hin. Zudem soll untersucht werden, welche Zellart im Bedarfsfall die quantitativ bedeutendste Menge an G-CSF produziert. Als weiterer Punkt soll ein genetisches Mausmodell, die Genista Maus, untersucht werden, die keine reifen Neutrophile aufweist.
Zusammengefasst besteht das Ziel in der näheren Charakterisierung der Regulation neutrophiler Granulozyten im Steady-State im Mausmodell. Außerdem soll der Einfluss der mikrobiellen Flora auf die Neutrophilen-Homöostase untersucht werden, um so später therapeutische Maßnahmen zur Behandlung von Neutropenien (z.B. im Rahmen von Chemotherapien) entwickeln zu können. Eigene Vorarbeiten weisen darauf hin, dass sich in C57BL/6 Wildtyp-Mäusen die Neutrophilenzahlen im Blut unterscheiden, abhängig davon welche LPS-Strukturen zum Trinkwasser gegeben werden.
Dies ist ein starkes Indiz dafür, dass in der Tat ein Zusammenhang zwischen Neutrophilenzahlen und Zusammensetzung der Darmflora besteht und dringend näher untersucht werden sollte.