Die Rolle von ATF6 bei der Entwicklung und Funktion der Zapfen-Photorezeptoren

01.10.2015 bis 31.12.2016

Wir konnten kürzlich Mutationen im ATF6-Gen als eine Ursache der autosomal rezessiv vererbten Achromatopsie beim Menschen identifizieren (Kohl et al. 2015, Nat Genet). Die Achromatopsie ist eine kongenitale, stationär verlaufende Erkrankung, deren Symptome (Farbenblindheit, stark reduzierte Sehschärfe und Blendempfindlichkeit) sich aus dem kompletten Verlust der Zapfenfunktion erklärt. Alle bisher mit Achromatopsie assoziierten Gene kodieren für essentielle Bestandteile der Phototransduktionskaskade im Zapfen-Photorezeptor. Im Gegensatz dazu hat ATF6 keine bekannte, spezifische oder exklusive Funktion in der Phototransduktion. Es kodiert für den ubiquitär exprimierten Aktivierenden Trankriptionsfaktor 6, der eine Schlüsselfunktion im sogenannten ATF6-Signalweg einnimmt, welcher bei der Regulation der Unfolded Protein Response (UPR) und der zellulären Homöostase des endoplasmatischen Retikulums (ER) wichtig ist. Die Funktion von ATF6 in diesem Signalweg ist gut verstanden. Warum führen jedoch Mutationen in ATF6 zu einem kompletten und ausschließlichen (Funktions-)Verlust der Zapfenphotorezeptor? Im Rahmen einer Doktorarbeit wollen wir diesen überraschenden Zusammenhang anhand von Fibroblasten-Zellkulturen, welche von Patienten mit Mutationen in ATF6 gewonnen wurden, und am Atf6-knockout Mausmodell in Kooperation mit dem Jonathan Lin, San Diego CA, USA, geplant.