ITC Plastizität

Plastizität von Schaltkreisen interkalierter Zellen bei der Furchtkonditionierung

01.11.2015 bis 31.10.2019

Angststörungen liegt meist eine Dysregulation der neuronalen Schaltkreise zu Grunde, die auch Furchtkonditionierung vermitteln, wobei die Amygdala eine zentrale Rolle spielt. Pawlowsche Furchtkonditionierung ist das am besten untersuchte Modell, um die Grundlagen erlernter Furcht zu verstehen. Hierbei wird ein neutraler, konditionierter Stimulus (CS) mit einem aversiven, unkonditionierten Stimulus (US) assoziiert. Ein wichtiger Prozess während des Lernvorgangs ist aktivitätsabhängige, synaptische Plastizität glutamaterger sensorischer Verbindungen auf erregende Neurone in der basolateralen Amygdala. Neuere Befunde weisen darauf hin, dass auch verschiedene inhibitorische Neurone am Lernen beteiligt sind, allerdings ist wenig über ihre spezifische Rolle und ihre Plastizitätsmechanismen bekannt. In den letzten Jahren sind interkalierte Zellen (ITC) ins Zentrum des Interesses gerückt, da sie Extinktion von Furcht regulieren. ITCs sind GABAerge Neurone, die in Clustern um die basolaterale Amygdala liegen. Sie erhalten eine dichte dopaminerge Innervation, was auch bei der Furchtkonditionierung von Bedeutung sein könnte. Unsere bisherigen Ergebnisse zeigen, dass dorsale ITCs bei Furchtkonditionierung aktiviert werden, direkte sensorische Eingänge aus CS- und US-übermittelnden Hirnregionen erhalten, und sich auf diverse Kerngebiete innerhalb und außerhalb der Amygdala verschalten.
In einem integrativen Ansatz wollen wir die Hypothese zu testen, dass bei der Konditionierung relevante Stimuli Aktivität und Plastizität in ITCs bewirken, was wiederrum zur Regulation multipler Projektionsgebiete im Gehirn und damit zur Kontrolle von erlerntem Furchtverhalten führt. Zuerst werden wir funktionelle und molekulare Mechanismen der Plastizität sensorischer Eingänge auf ITCs bei Konditionierung und Gedächtnisabruf mittels elektrophysiologischer Ableitungen und hochauflösender Mikroskopieverfahren untersuchen. Danach wollen wir die Rolle von Dopamin bei aktivitätsabhängiger Plastizität sensorischer Eingänge bestimmen, und setzen dazu optogenetische Stimulation dopaminerger Afferenzen ein. Als nächstes planen wir mit anatomischer Methoden die Zielgebiete und spezifischen Zelltypen zu bestimmen, auf die sich ITCs verschalten. Wir vermuten, dass ITCs mit unterschiedlichen Projektionsmustern durch Furcht- und Extinktionslernen differenziell aktiviert werden und testen dies mittels Aktivitätskartierung spezifischer retrograd-markierter ITCs nach Verhaltenstraining. Als letztes möchten wir den kausalen Zusammenhang zwischen Aktivierung von ITCs und Expression erlernter Furcht verstehen. In einem spezifischen pharmakogenetischen Ansatz werden wir ITCs bei Furchtkonditionierung, Gedächtnisabruf oder Extinktionslernen reversibel inaktivieren und beeinträchtige Prozesse identifizieren. Insgesamt erwarten wir entscheidende neue Einblicke in die Plastizität, Verschaltung und Funktion des spezialisierten inhibitorischen Netzwerks der ITCs bei der Regulation erlernter Furcht.