Aufklärung der Rolle von ATF6 für die Entwicklung und Funktion von Zapfen- und Stäbchen-Photorezeptoren in der Retina

01.07.2015 bis 30.06.2018

Wir konnten kürzlich Mutationen im ATF6-Gen als eine Ursache der autosomal rezessiv vererbten Achromatopsie beim Menschen identifizieren. Die Achromatopsie ist eine kongenitale, im Wesentlichen stationär verlaufende Erkrankung, deren Symptome (Farbenblindheit, reduzierte Sehschärfe und Photophobie) sich aus dem kompletten Verlust der Zapfenfunktion erklärt. Alle bisher mit Achromatopsie assoziierten Gene kodieren für essentielle Funktionselemente der Phototransduktionskaskade im Zapfen-Photorezeptor. Im Gegensatz dazu hat ATF6 keine, zumindest bislang keine bekannte, spezifische oder exklusive Funktion in der Phototransduktion. Es kodiert für den ubiquitär exprimierten Aktivierenden Trankriptionsfaktor 6, der eine Schlüsselfunktion bei der Regulation der Unfolded Protein Response (UPR) und der zellulären Homöostase des Endo-plasmatischen Retikulums (ER) spielt. Das zur Förderung vorgelegte Projekt soll dazu beitragen, diesen überraschenden Zusammenhang, wie und warum dieses ubiquitär exprimierte Gen und im Falle einer Mutation einen exklusiven retinalen Phänotyp verursacht, zu verstehen. Dazu sollen die bisherigen, noch lückenhaften Untersuchungen des Atf6-knockout Mausmodells vertieft, und zusätzlich atf6-Mutanten beim Zebrafisch als einem zapfendominierten Tiermodell bezüglich visueller Funktion und retinaler Morphologie studiert werden. Zusätzlich sollen Antikörper bzw. Affimere für die (Immun-)Detektion von ATF6 in verschiedenen Spezies validiert und in einer Pilotstudie die Expression dieses Proteins in der Netzhaut während der Entwicklung untersucht werden. Und schließlich soll in einem zellbiologisch-biochemischen Versuchsansatz die funktionelle Bedeutung einer in der Patientenstudie identifizierten missense-Mutation hinsichtlich der Ausbildung von Homodimeren von ATF6 bzw. Heterodimeren mit ATF6B und BiP charakterisiert werden.