Gi-regulierte Signalwege in Blutplättchen und Leukozyten

01.06.2025 bis 31.05.2028

Blutplättchen erfüllen sowohl essentielle Aufgaben in der Hämostase als auch bei Entzün-dungen. Pathophysiologisch sind Thrombose, Embolie und Entzündung eng miteinander ver-woben und die zugrundeliegenden Wechselwirkungen zwischen Plättchen und Leukozyten werden als thrombo-inflammatorischer Prozess bezeichnet. Obwohl die Regulationen durch G Protein-gekoppelte Signalwege gut dokumentiert sind, bleiben die Funktionen und biologischen Bedeutungen der eng verwandten Gαi-Isoformen Gαi2 und Gαi3 in Plättchen als auch in Leukozyten weitgehend ungelöst. Unsere bisherigen Arbeiten zeigen, dass die Ablation von Gαi-Isoformen in Leukozyten und Blutplättchen zu einer deutlichen Reduktion des Infarktgebietes in einem akuten murinen Modell des myokardialen Ischämie-Reperfusions- (mI/R) Schadens führt. Darüber hinaus erzielten wir mit der einmaligen Gabe eines Gαi2-Antikörpers (Gαi2-Ak) kurz vor Rekanalisierung der verschlossenen Coronararterie ebenfalls eine signifikante Reduktion des mI/R-Schadens, ohne jeweils die Hämostase zu beeinflussen. Wir vermuten deshalb, dass verschiedene Gαi-abhängige Signalmechanismen in Leukozyten und Plättchen wesentliche Rollen für die Entwicklung des mI/R-Schadens spielen.
Auf unseren bisherigen Befunden aufbauend konzentrieren wir uns jetzt auf die Mechanismen und funktionellen Bedeutungen von zwei ausgewählten Ansätzen zur Reduktion des murinen mI/R-Schadens. (i) So könnte ein Gαi2-Ak nach der Ischämie eine interessante Möglichkeit sein, um den I/R-Schaden signifikant zu reduzieren. Die Mechanismen wie die Aufnahme des Antikörpers in Neutrophilen/Makrophagen und die nachfolgenden inhibitorischen Wirkungen auf Gαi2-spezifische Signalwege sollen identifiziert werden. (ii) Ein spezifisches Fehlen des Gαi3-Proteins in Plättchen reduziert ebenfalls den I/R-Schaden, höchstwahrscheinlich über nicht-kanonische Signalwege und ohne die Gefahr einer erhöhten Blutungsneigung. Daher sollen die Gαi3-regulierten Signalwege, die für die Megakaryo-/Thrombozytopoese, Mitochon-drienfunktion und (ROS-induzierte) Mitophagie und für das Ausmaß des I/R-Schadens verantwortlich sind, aufgedeckt werden, um neue Ideen für therapeutische Konzepte zu erarbeiten.