Improving NK cell cancer immunotherapy by overcoming PGE2-EP2/EP4-mediated NK cell dysfunction

01/01/2026 to 31/12/2027

Adoptive Immunzelltherapien bieten vielversprechende Ansätze gegen Krebs. Neben dem Einsatz von T-Zellen zeigen Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) hier großes Potenzial, da sie in einzigartiger Weise entartete Krebszellen direkt erkennen und eliminieren können. Bei der Mehrzahl der Krebspatienten werden NK-Zellen jedoch durch ein suppressives Milieu im Tumorgewebe gehemmt. In Vorarbeiten mit präklinischen Mausmodellen konnten wir zeigen, dass die Wirkung des Moleküls Prostaglandin E2 (PGE2) auf NK-Zellen, vermittelt über die PGE2-Rezeptoren EP2 und EP4, von zentraler Bedeutung für die Unterdrückung ihrer antitumoralen Funktionen ist. Wir fanden heraus, dass ein spezifischer Knockout von EP2 und EP4 in NK-Zellen deren Dysfunktion verhindert und es NK-Zellen ermöglicht, PGE2-produzierende Tumore und Metastasen effektiv zu bekämpfen und zu eliminieren. Weitere Untersuchungen zeigten, dass der PGE2-EP2/EP4-Mechanismus auch die Antitumor-Fähigkeit humaner NK-Zellen unterdrückt. Basierend auf diesen Erkenntnissen soll in diesem Antrag untersucht werden, ob durch "Genetic Engineering" hergestellte humane EP2-EP4-knockout NK-Zellen verbesserte anti-tumorale Eigenschaften aufweisen und die Wirksamkeit dieser Zellen in Xenograft-Tiermodellen getestet werden. Dieser "proof of concept" würde die Grundvoraussetzung für die weitere klinische Translation schaffen.