CH 1541/2-1

Regulatorische molekulare Mechanismen, die immunthrombotische Widrigkeiten bei Heparin-induzierter Thrombozytopenie steuern: Validierung neuer Therapiestrategien

01.01.2025 bis 31.12.2027

Thrombozyten exprimieren den nicht-kanonischen G-Protein-gekoppelten Chemokinrezeptor CXCR7. Kürzlich haben wir das Potenzial von CXCR7 als antithrombotischer Mediator bei arteriellen Thrombosen und nach Myokardinfarkt durch eine tiefgreifende Modulation des Lipidoms der Thrombozyten validiert, die die hemmende Signaltransduktion der Thrombozyten durch den cAMP-PKA-Signalweg verstärken kann. Das geplante Projekt zielt darauf ab, die molekularen Mediatoren der Thromboinflammation bei der Heparin-induzierten Thrombozytopenie (HIT) aufzudecken, wobei der Schwerpunkt auf der Validierung des therapeutischen Potentiales von der CXCR7-cAMP-Achse liegt. Die wichtigsten Forschungsziele des vorgeschlagenen Projektes sind: I. Untersuchung des therapeutischen Potenzials einer gezielten Modulation von CXCR7 bei HIT-induzierten Thromboinflammation (in vitro- und ex vivo-Studien) II. Erforschung der molekularen Mechanismen (durch Phosphoproteomik/Lipidomik-Auswertung als Reaktion auf die durch HIT-monoklonale Antikörper ausgelöste FcγRIIA-vermittelte Thrombozytenaktivierung), die das erhöhte Thromboserisiko bei HIT verursachen. Die translationale Perspektive wird sich auf die Beschreibung der regulatorischen Wirkung der CXCR7-cAMP-Achse (in vitro und ex vivo) zur Reduktion der thrombotischen Disposition bei HIT-Patienten ergeben. III. Präklinische Bewertung des Einsatzes eines pharmakologischen CXCR7-Agonisten im Vergleich zur klinisch bewährten Thrombozytenaggregationshemmer-Therapie Iloprost als therapeutische Strategie zur Regulierung immunthrombotischer Komplikationen bei HIT (In-vivo-Studien mit Mausmodellen). IV. Analyse möglicher Veränderungen der CXCR7-Expression bei HIT-Patienten als potenzielles neues Arzneimittelziel auf Thrombozyten und Neutrophilen (klinische Studie) und Ermittlung der antithromboinflammatorischen Wirksamkeit in Ex-vivo-Studien. Wenn die Daten aus der geplanten Studie das erwartete Ergebnis zeigen, wird die Planung für eine klinische Studien zur Bewertung des Einsatzes von CXCR7-Agonisten als neue Behandlung von HIT eingeleitet. Darüber hinaus soll die Expression von CXCR7 in die Routinediagnostik von HIT aufgenommen werden, um andere Labortests zu ergänzen.