Verbesserung des Ansprechens von Melanompatienten auf PARP-Inhibitoren durch Ermittlung von prädiktiven Biomarkern

01/06/2025 to 31/05/2028

Obwohl durch die Entwicklung von gezielten Therapien, die den MAPK-Signalweg inhibieren, sich die Prognose von Melanompatienten verbessert hat, bleibt das Melanom nach wie vor eine der aggressivsten Krebsarten mit einer hohen Sterblichkeitsrate. Vor allem die Entwicklung von Resistenzen gegenüber MAPK-Inhibitoren stellt hier eine große Herausforderung dar. Desweitern zeigen andere Behandlungsansätze, wie immuntherapeutische Therapien mit Immune-Checkpoint-Inhibitoren nur bei etwa der Hälfte der Melanompatienten ein dauerhaftes Ansprechen. Daher sind neuartige molekulare Ansätze zur gezielten Bekämpfung von Melanomzellen und zur Identifizierung von Untergruppen von Patienten, die von gezielten Therapien profitieren, dringend erforderlich.
In unseren früheren Arbeiten konnten wir eine synergistische Wirkung von MAPK-Inhibitoren und PARP-Inhibitoren in Melanomzellen belegen und prädiktive Biomarker für das Ansprechen auf die Behandlung identifizieren. Darüber hinaus fanden wir heraus, dass die Expression von PARP1 die Empfindlichkeit von Melanomzellen gegenüber PARP-Inhibitoren vorhersagt und mit dem Metastasierungspotenzial und dem Gesamtüberleben von Melanompatienten korreliert. Auf der Grundlage dieser Daten wollen wir molekulare Ziele identifizieren, die die Sensitivität menschlicher Melanomzellen gegenüber einer Behandlung mit PARP-Inhibitoren oder der Kombination von PARP- und MAPK-Inhibitoren in vitro und in vivo erhöhen. Darüber hinaus werden wir das Potenzial von PARP-Inhibitoren bei der Redifferenzierung von Melanomzellen und bei der Verstärkung einer Anti-Tumor-Immunantwort in vitro und in vivo testen. Schließlich werden wir analysieren, ob PARP1 eine von DNA-Reparaturwegen unabhängige Funktion hat, und ob es die Invasion und Metastasenbildung von Melanomzellen fördern kann. In unserem Arbeitsprogramm werden wir etablierte in vitro und in vivo Funktionsanalysen mit humanen Melanomzelllinien und 3D-Zellmodellen verwenden und die klinische Relevanz unserer Ergebnisse anhand von Patientenmaterial und von Patienten abgeleiteten Xenograft-Mausmodellen bewerten.