Allele-specific antisense oligonucleotides for spinocerebellar ataxia type 3 (SCA3)

01.02.2024 bis 31.01.2025

Die spinozerebelläre Ataxie Typ 3 (SCA3) ist die häufigste dominante Ataxie. Sie wird durch eine CAG-Repeat-Expansion im ATXN3-Gen verursacht, die zu einem verlängerten Polyglutaminstrang im entsprechenden Protein, Ataxin-3, führt. Während Ataxin-3 mehrere physiologische Funktionen hat, führt mutiertes Ataxin-3 zu abnormaler Proteinaggregation und Neurodegeneration. Die selektive Unterdrückung von mutiertem Ataxin-3 unter Erhaltung des Wildtyp-Proteins ist daher der vielversprechendste therapeutische Ansatz. Zu diesem Zweck haben wir genetische Varianten (SNPs) identifiziert, die mit der pathogenen Wiederholungsexpansion im ATXN3-Gen assoziiert sind, während das Wildtyp-Allel diese SNPs nicht trägt. Unser Ziel ist es nun, mit Hilfe dieser SNPs Antisense-Oligonukleotide (ASOs) zu identifizieren, die vorwiegend das mutierte Allel binden und abbauen und seine Expression verhindern, während das Wildtyp-Allel verschont bleibt und wichtige physiologische Funktionen ausüben kann. In diesem Antrag bitten wir um Unterstützung für die Herstellung von ASOs gegen die vielversprechendsten SNPs im ATXN3-Gen. Die ASOs, die in unserem humanen neuronalen Zellkulturmodell am besten abschneiden, werden dann für eine eingehende Analyse der Toxizität in komplexen zellulären Modellen und in einem SCA3-Mausmodell getestet.