KinaVir

Targeting cellular kinases to develop next-generation broadly-acting antiviral drugs

01.04.2024 bis 31.03.2027

Für die Behandlung aktueller viraler Infektionskrankheiten und um besser auf den Ausbruch neuer Viruspandemien vorbereitet zu sein, ist es essenziell, Therapeutika mit breitem Wirkungsspektrum zu entwickeln. Zusätzlich sollten solche neuen antiviralen Therapieansätze auch gegen Mechanismen der Wirtszellen wirken, auch um Resistenzentwicklungen entgegenzuwirken. Dieser Strategie folgend wollen wir Proteinkinasen adressieren, die in unterschiedlichen Phasen viraler Infektionen an der Immunantwort beteiligt sind (insbesondere ABL, SRC, GAK, AAK1, EGFR, p38 MAPK und JAK). Ein weiterer Aspekt dieses Ansatzes ist der Umstand, dass die hohe Pathogenität verschiedener Viren auf einer überschießenden Immunreaktion, dem sogenannten Zytokinsturm, beruht. Dieser kann unter Umständen stärkere Organschäden hervorrufen als die Virusreplikation selbst. Somit liegt das Hauptziel unseres Antrags, in der Erarbeitung von dualspezifischen Inhibitoren mit breitem Wirkspektrum, die einerseits direkt antivirale Mechanismen abdecken, andererseits aber auch antiinflammatorischen Wirkungen entfalten. Ausgangspunkt unserer Arbeiten soll die im Rahmen der Exzellenzsstrategie der Universität Tübingen (Tübingen Center for Academic Drug Discovery) etablierte Kinase Inhibitor Sammlung (TüKIC) sein. Diese proprietäre Substanzbibliothek umfasst aktuell über 12.000 Kinase Inhibitoren mit über einer Million biologischen Datenpunkten. In einer Sequenz von in silico Screen, in vitro Testung sowohl auf die primären Kinasetargets als auch auf ihre antivirale Aktivität in zellulären Systemen (S2/S3 Labs), Ableitung von Struktur-Wirk-Beziehung und letztendlich hierauf basierenden medizinal-chemischen Synthesen werden neue, optimierter Leitstrukturen zugänglich gemacht. Nach breiter Charakterisierung und Validierung dieser Leitstrukturen schließt sich eine Lead-to-Candidate Entwicklung an, die zu präklinischen in vivo Kandidaten führen. Typische Optimierungsparameter sind neben der antiviralen Aktivität und dem Kinaseprofil pharmakokinetische Eigenschaften, metabolische Stabilität und Zytotoxizität. Mit diesen können dann in weiterführenden Tierversuchen (nicht Teil des Antrags) neue Therapieoptionen entwickelt werden. Aufgrund der Expertise der Projektbeteiligten bzw. unserer Kooperationspartner stehen folgende virale Erkrankungen zoonotischen Ursprungs im Vordergrund: Dengue, Zika, Ebola, Respiratorisches Synzytial-Virus, Corona sowie Influenza.