TCR Stimulation und Funktionelle Konsequenzen PD-1/PD-L1 gerichteter Interventionen auf Metabolismus und Antitumorale Aktivität von γδ T Zellen

01.09.2023 bis 31.08.2024

γδ T Zellen stellen die Mehrheit der T Zellen in den Geweben, sind von Natur aus gewebeständig und für die Immunüberwachung der Organe und Gewebe zuständig. Da diesen Zellen auch eine zentrale Aufgabe bei der Aufrechterhaltung der Gewebeintegrität zukommt untersuchte sie deren anti-tumorales Potential durch den RNA basierten Nachweis definierter Marker (T-bet, Perforin, GrB) unter diversen metabolischen Bedingungen, unter anderem solchen, die denen von Tumorstroma gleichen (Mangelmedien: hohe Lactatkonzentration, geringe Glukoseverfügbarkeit, selektive Aminosäuredepletion). T Zellrezeptorliganden der angeborenen Immunität sind fast ausnahmslos eigene Molekulare Strukturen, die bei Stress exprimiert werden, daher untersuchte Derya die funktionellen Konsequenzen metabolischer Diversität im Kontext mit und ohne T Zellrezeptorligation. TCR Ligation erlaubt es Vδ2 T Zellen zwischen Homöostase versus Inflammation zu differenzieren und instruiert sie ob tolerantes Verhalten oder anti-tumorales Verhalten erforderlich ist.

Ein weiteres charakteristisches Kennzeichen des Tumormilieus ist die hohe Konzentration an inhibitorischen Molekülen, sogenannten Checkpoint Molekülen wie PD-L1, es gehören aber auch CTLA-4, TIGIT, LAG3, TIM3 usw. dazu, Rezeptoren, die die anti-tumorale Aktivität von konventionellen T Zellen ausschalten. Die Gabe von Antikörpern, die eine Bindung von PD1 auf der aktivierten T Zelle an PD-L1 auf der Tumorzelle verhindern (Checkpointinhibitoren), war der Beginn von immuntherapeutischen Konzepten als Standardtherapieverfahren. Die Inhibierung der Bindung von PD1 an PD-L1 führt zu einer Reversion des Stoffwechsels in konventionellen T Zellen, und zurück in eine anti-tumorale Funktion. Interessanterweise konnten wir sehen, dass ein bestimmtes Subset an γδ T Zellen durch PD1-signaling nicht abgeschaltet wird, dass dieses Subset im Gegenteil proliferiert, und, daß der Grad an Proliferation von der Komposition des Tumorinfiltrierenden Immunkompartments moduliert wird. Wir konnten auch zeigen, dass diese Population unter Mangelbedingungen und PD1 Ligation einen gleichbleibend hohen anabolen Stoffwechsel aufweist und eine gesteigerte Lipolyse, Glutaminolyse zur Energiegewinnung nutzt. Interessanterweise führten TCR und PD1 Ligation auch unter normaler Nahrungsverfügbarkeit zu einer gesteigerten Proliferation, Expression des Zytotoxins GrB, sowie des TH1 Transkritpionsfaktors T-bet, das heißt diese γδ T Zell Subfraktionen ein klar anti-tumorales Wirkprofil aufweist. Da diese T Zellentität die Mehrheit der T Zellen in den Geweben ausmacht sind diese Befunde von großem Interesse. Wir möchten im vorliegenden Projekt diese T Zellentität weiter untersuchen und helfen zu verstehen, warum bei gewissen Tumoren, bzw. manchen Patienten Checkpoint Blockade keinen Überlebensvorteil bringt.