LXRα induzierte Lipotoxizität zur Krebsbehandlung

01.07.2022 bis 30.06.2025

Solide Tumore zeigen oft signifikante Veränderungen im Stoffwechsel, aufgrund der spezifischen metabolischen Anforderungen von Tumorzellen und der besonderen Tumor-Mikroumgebung. Krebstherapien, die auf der Hemmung von Biosynthesewegen beruhen, sind jedoch häufig limitiert, aufgrund der hohen Plastizität und Anpassungsfähigkeit von Stoffwechselwegen. Daher konnten solche Therapien bisher noch nicht in effiziente klinische Anwendungen umgesetzt werden.
Im Rahmen der DFG Forschergruppe FOR2314 konnten wir kürzlich zeigen, dass eine verstärkte Lipogenese, hervorgerufen durch eine pharmakologische Aktivierung des Liver X receptors alpha (LXRα), eine neue therapeutische Strategie für die Behandlung von Leberzellkarzinomen (HCC) darstellt. Eine Kombination aus LXRα-induzierter Fettsäuresynthese und Inhibition der Raf Kinasen führte zu oxidativem Stress, einer kritischen Stressantwort des Endoplasmatischen Retikulums und schließlich zur Apoptose verschiedener muriner und humaner Leberkrebszellen. Weiterführende Experimente identifizierten Raf-1 als einen wichtigen Regulator des Lipidstoffwechsels im HCC. Wir fanden heraus, dass Raf-1 mit der Stearoyl-CoA-Desaturase-1 (SCD1), dem zentralen Enzym für die Umwandlung von gesättigten in einfach ungesättigte Fettsäuren, interagiert und dadurch die Stabilität des SCD1-Proteins im HCC aufrechterhält. Eine Hemmung von Raf-1 mit speziellen DFG-out-Raf-Inhibitoren verringerte die SCD1-Proteinstabilität, was, unter anhaltender Lipogenese, zu einer toxischen Anreicherung von gesättigten Fettsäuren und damit zu metabolischem Stress in Krebszellen führte. Eine Kombinationstherapie, bestehend aus einem LXR-Agonisten und einem DFG-out-Raf-Inhibitor, zeigte einen starken therapeutischen Effekt in verschiedenen genetisch definierten oder Steatohepatitis (NASH)-induzierten Leberkrebs-Mausmodellen und Xenotransplantaten menschlicher HCCs. Zudem wurde diese Therapie sogar von Mäusen mit einer Fettlebererkrankung gut vertragen.
Mit diesem Antrag wollen wir diese lipotoxische Therapie und den identifizierten Raf-1-SCD1-Proteinkomplex weiter untersuchen. Wir wollen verstehen, wie Raf-1 und SCD1 genau interagieren und wie diese Interaktion die Stabilität des SCD1-Proteins beeinflusst. Darüber hinaus wollen wir untersuchen, ob dieser Proteinkomplex auch in anderen Tumorentitäten existiert und ob diese Tumore ebenfalls auf diese lipotoxische Therapie ansprechen.
Um die Wirkung dieser lipotoxischen Therapie weiter zu verbessern, wollen wir Mechanismen der Therapieresistenz unter Langzeitbehandlung untersuchen. Mithilfe von mRNA Expressionsanalysen und eines in vivo RNA-Interferenz-Screens wollen wir potenzielle Faktoren in der Therapieresistenz identifizieren. Zudem planen wir die Rolle des Immunsystems bei Tumoren zu untersuchen, die mit der lipotoxischen Therapie behandelt wurden. Wir werden die Rekrutierung verschiedener Immunzellen analysieren und ihre Rolle bei der Behandlung, mit Hilfe immundefizienter Mäuse, bestimmen.