Modulation von GABA(A) Rezeptor Untereinheiten durch Neurosteroide und Anästhetika: Identifizierung der molekularen Bindungsstellen entscheidend für Neuroprotektion

01.12.2018 bis 01.12.2021

Einige natürlich vorkommenden Neurosteroide (Ns) besitzen neuroprotective, sedative, anxiolytische und anästhetische Eigenschaften. Diese Verbindungen werden in Neuronen und Astrozyten ausgeschüttet und sind potente allosterische Modulatoren von GABA(A) Rezeptoren (GABAAR). Ebenso verstärken Benzodiazepine (BZD) und Anästhetika die Funktion von GABAAR und vermitteln Sedierung, Anxiolyse, Amnesie, Muskelrelaxation und Bewusstlosigkeit. GABAAR sind pentamere Ionenkanäle und werden aus 19 verschiedenen Untereinheiten (UE) aufgebaut, wodurch eine hohe Variabilität in der physiologischen Funktion erzielt wird. Rezeptoren mit einer alpha1 UE vermitteln sedative, mit einer alpha2 UE anxiolytische und mit einer alpha5 UE amnestische Wirkungen der BZD. Die endogene Ns-Synthese im Gehirn wird über Liganden des mitochondrialen Translokatorproteins (TSPO) reguliert. Kürzlich konnten wir zeigen, dass der TSPO Agonist XBD173 die Ns-Synthese fördert, die GABAAR -vermittelte synaptische Transmission verstärkt und eine Anxiolyse in Ratten und Probanden bewirkt, ohne eine Sedierung oder Toleranzentwicklung hervorzurufen. Zusätzlich konnten wir synergistische Wirkungen auf GABAAR -vermittelter synaptischer Transmission durch das Ns Allopregnanolone und Propofol nachweisen. Ns zeigen in Ihrer Aktivität eine unterschiedliche Potenz hinsichtlich der Modulation verschiedener GABAAR UE wobei Rezeptoren mit einer delta UE am sensitivsten reagieren. XBD173 bewirkt eine Anxiolyse ohne begleitende Sedierung; dieses Ergebnis deutet vermutlich darauf hin, dass alpha1-GABAAR keinen Hauptangriffspunkt für endogen synthetisierte Ns darstellen. Das primäre Anliegen dieses Antrags ist nun die Aufklärung, wie eine XBD173-induzierte Ns-Synthese die Funktion der wichtigsten GABAAR UE und damit die synaptische, zelluläre und Netzwerk-Ebene moduliert. Insbesondere soll die potentielle Wirkung von XBD173 auf die hippokampale inhibitorische synaptische Transmission und Signalprozessierung untersucht werden. Weiterhin, wollen wir diejenigen GABAAR UE identifizieren, welche für eine mögliche synergistische Interaktion zwischen Ns und Anästhetika verantwortlich sind. Durch die Untersuchung der molekularen und zellulären Mechanismen, welche synaptischen und extrasynaptischen GABAAR für die neuroprotektive Wirkung von Ns verantwortlich sind, wollen wir klären, wie Ns die schädliche Wirkung einer Hypoxie auf die Lang-Zeit Potentierung, ein zelluläres Korrelat für Lernen und Gedächtnis, und Apoptose reversieren. Um diesen Fragen nachzugehen, werden wir optogenetische Methoden, sowie optische und elektrophysiologischen Aufzeichnungsverfahren anwenden, um die neuronale Aktivität von Wildtyp und delta KO-Mäusen, sowie von Mäusen die jeweils nur eine BZD-sensitive GABAAR UE besitzen zu untersuchen. Zusammengefasst beabsichtigen wir, die molekularen Wirkungen von Ns und deren Interaktion mit Anästhetika aufzuklären, um die Möglichkeit zukünftiger Anwendungen für die klinische Anästhesie aufzuzeigen.