Prinzipien der Erkennung von Chitin durch Mustererkennungsrezeptoren in Mammalia

01.08.2023 bis 31.07.2026

Chitin ist ein hydrophobes Polymer aus β-1,4-verknüpftem N-Acetylglucosamin (GlcNAc) und kommt in der Natur z. B. in der Zellwand von Pilzen, den Exoskeletten von Arthropoden, Krebstieren und Insekten sowie in Nematoden vor. In Säugetieren und Pflanzen ist Chitin ein typisches Mikroben-assoziiertes molekulares Muster (MAMP), was auch durch die Existenz Chitin-vermittelter Immunreaktionen über sogen. Pattern recognition receptors (PRRs) bestätigt wird. Beim Menschen wurden PRR-vermittelte Entzündungsreaktion bereits mit Pilzinfektionen und allergischem Asthma in Verbindung gebracht. Bei der ersten Exposition des Wirts liegt Chitin typischerweise vor allem in einer hochpolymeren, unlöslichen und immunologisch relativ inerten Form vor, z. B. Fragmente des Exoskeletts von Hausstaubmilben oder der Zellwand pathogener Pilze wie C. albicans oder C. neoformans. Wir konnten zeigen, dass die Immunerkennung durch Immunzellen des Menschen von löslichem, oligomeren Chitin und von Toll-like-Rezeptor (TLR) 2 abhängt, während andere Arbeiten zeigten, dass FIBCD1 oder LYSMD3 in Epithelzellen beteiligt sind. TLR2 arbeitete zudem mit LBP, CD14 und TLR1 zusammen und TLR2-aktivierende, diffusionsfähige Chitin-Liganden konnten von der Wirtsendochitinase CHIT1 generiert werden. Diese neu entdeckten Rezeptorwege ähneln der Chitinerkennung in Pflanzen. Bei der Maus und beim Menschen müssen jedoch die Struktur-Funktions-Beziehungen zwischen Grad und Muster der Chitin-Acetylierung und der Regulierung des CHIT1-TLR-Systems noch systematisch erforscht werden, um die extrazelluläre Chitinerkennung besser zu verstehen und möglicherweise steuern zu können. Darüber hinaus eröffnen die jüngsten Fortschritte in der Kohlenhydratsynthese die Möglichkeit einer systematischen Analyse maßgeschneiderter, nicht-natürlicher/synthetischer Oligomere auf agonistische und antagonistische immunregulierende Eigenschaften in Säugetiersystemen. Schließlich bleibt die Frage nach zytosolischem Chitin-Sensing im Zusammenhang mit intrazellulären Pilzpathogenen wie C. neoformans offen, könnte aber für das Verständnis der durch intrazelluläre Pilzpathogene ausgelösten Immunreaktionen von entscheidender Bedeutung sein. Basierend auf unseren vorläufigen Daten, die zusammen mit weiteren Konsortiumsmitgliedern generiert wurden, und durch weiteren Partnerschaften und Technologien, die im Rahmen dieses Schwerpunktprogramms zur Verfügung stehen, werden hier diese offenen Fragen in zellulären Systemen von Mensch und Maus untersucht, mit dem Ziel, den "Code" für die extra- und intrazelluläre Immunerkennung von Chitin in Säugetieren zu entschlüsseln. Die in der ersten Förderphase gewonnenen Erkenntnisse könnten dann zur Erklärung, Modulation oder Vermeidung von Immunreaktionen im Zusammenhang mit Chitin-basierten Biomaterialien und/oder zur Herstellung von Materialien mit spezifischen, immun-agonistischen oder -antagonistischen Eigenschaften genutzt werden.