Klinische Relevanz von RSK-Inhibitoren auf das Wachstum von Melanomzellen mit hyperaktiviertem MAPK-Signalweg

01.10.2023 bis 30.09.2025

Der MAPK-Signalweg ist beim malignen Melanom häufig überaktiviert und spielt eine zentrale Rolle bei der Proliferation und dem Überleben von Tumorzellen. Dementsprechend hat sich seine Hemmung als effiziente Behandlungsoption bei Melanomen mit BRAF-Mutationen erwiesen. Es besteht jedoch weiterhin ein dringender Bedarf an wirksamen zielgerichteten Therapien für andere Melanom-Untergruppen mit konstitutiver MAPK-Aktivierung, wie RAS- und NF-1-mutierte Tumore sowie MAPK-Signalweg-Inhibitor-resistenten Melanomzellen. Die ribosomalen p90-S6-Kinasen (RSKs) sind zentrale Effektoren der MAPK-Signalgebung. Wir konnten in unseren Vorarbeiten zeigen, dass Wachstum und Überleben nicht nur von BRAF-, sondern auch von RAS- und NF-1-mutierten Melanomzellen durch RSK-spezifische niedermolekulare Inhibitoren signifikant beeinträchtigt werden. Daneben verbessert die RSK-Hemmung auch die Differenzierung und Immunogenität der Tumorzellen, was auf einen vielschichtigen therapeutischen Nutzen von RSK-Inhibitoren beim malignen Melanom mit hyperaktiviertem MAPK-Signalweg hinweist. In dem beantragten Forschungsvorhaben möchten wir die Wirksamkeit eines neuartigen oral verfügbaren RSK-Inhibitors auf Melanomzellen mit hyperaktiviertem MAPK-Signalweg untersuchen. Zudem möchten wir dessen Wirksamkeit in der Verstärkung einer Anti-Tumorantwort evaluieren.